Un aperçu des inhibiteurs JAK

Les inhibiteurs de Janus kinase (JAK) sont un groupe de médicaments qui inhibent l'activité et la réponse d'une ou plusieurs des enzymes Janus kinase (JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2). Ces enzymes favorisent normalement l'inflammation et l'auto-immunité. En interférant avec les voies de signalisation enzymatiques, les inhibiteurs de JAK peuvent être utilisés pour aider à traiter le cancer et les maladies inflammatoires, telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le rhumatisme psoriasique (PsA).

Les inhibiteurs de JAK se présentent sous forme de pilule, ce qui est généralement plus attrayant que de devoir se faire injecter ou perfuser un médicament biologique.

Jiaqi Zhou / Verywell

Seule une poignée de médicaments inhibiteurs de JAK sont actuellement disponibles aux États-Unis.

Elles sont:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Tous les inhibiteurs JAK approuvés ciblent toutes les enzymes JAK. Plusieurs autres qui sont actuellement en cours de développement sont sélectifs pour certaines enzymes JAK.

Ce qu'ils font

Une inflammation excessive peut être un problème dans des conditions telles que la PR, le cancer et d'autres conditions inflammatoires.

Les cytokines sont des protéines inflammatoires qui se fixent aux récepteurs des cellules immunitaires. Cela signale aux enzymes JAK d'ajouter du phosphate chimique à leurs récepteurs, ce qui attire le transducteur de signal et l'activateur des protéines de transcription (STAT). Les protéines STAT augmentent encore l'inflammation.

L'hyperactivité de ce processus peut vous rendre vulnérable à toutes sortes de maladies auto-immunes - des conditions dans lesquelles votre système immunitaire attaque les tissus sains et normaux de votre corps.

Les enzymes JAK sont des contributeurs majeurs au processus qui crée et maintient l'auto-immunité. En bloquant ces enzymes, les inhibiteurs de JAK inhibent le processus auto-immun et diminuent l'effet des messages provenant des cytokines. Cela calme un système immunitaire raté, aide à soulager l'inflammation et atténue d'autres symptômes connexes.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz a obtenu l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2012 et est l'un des médicaments les plus souvent prescrits de sa catégorie.

Les usages

Xeljanx est approuvé pour le traitement de:

• La polyarthrite rhumatoïde
• Arthrite psoriasique
• Rectocolite hémorragique

Bien qu'il ne soit pas actuellement approuvé pour d'autres utilisations, plusieurs études ont suggéré que Xeljanz peut être efficace pour traiter:

• La maladie de Crohn
• Alopécie areata
• Vitiligo
• Psoriasis
• Dermatite atopique

Le médicament peut être utilisé hors AMM pour ces conditions et d'autres.

Formulations et posologie

Le médicament est disponible dans une pilule de 5 milligrammes (mg) et un comprimé à libération prolongée de 11 mg.

Recherche en cours

La recherche sur l'effet de Xeljanx sur le psoriasis a donné des résultats positifs.

Une analyse 2019 dans leJournal britannique de dermatologieont regroupé les données d'une étude de phase 2, de quatre études de phase 3 et d'une étude d'extension à long terme composée de patients atteints de psoriasis utilisant du tofacitinib. amélioration de la qualité de vie.

Le médicament était bien toléré, et l'innocuité et les effets secondaires étaient similaires à ceux des traitements antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). De plus, les participants qui prenaient 10 mg par jour ont montré une amélioration plus importante que ceux qui prenaient 5 mg par jour.

L'efficacité du médicament était comparable à celle du méthotrexate ou du médicament biologique Enbrel (étanercept) à une dose de 50 par semaine. La dose la plus élevée était comparable à une dose d'Enbrel de 100 mg par semaine.

Les auteurs ont conclu que Xeljanz a un profil bénéfice-risque similaire à d'autres traitements systémiques et constitue une meilleure option pour les personnes qui préfèrent la thérapie orale aux médicaments biologiques injectables.

Xeljanz pour la polyarthrite rhumatoïde

Recherche publiée dans l'édition de janvier 2019 deThe Lancetsuggère que les inhibiteurs de JAK sont le traitement le plus sûr et le plus efficace de l'alopécie areata, une maladie auto-immune qui provoque la chute des cheveux par plaques. On pense que les médicaments bloquent les principales voies de signal responsables de l'activité de la maladie.

Olumiant (baricitinib)

La FDA a approuvé Olumiant en 2018.

Les usages

Olumiant est approuvé pour les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui n’avaient pas auparavant une réponse adéquate au méthotrexate ou aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF).

Il avait été approuvé en Europe comme traitement de deuxième intention de la PR modérée à sévère chez l'adulte, soit en monothérapie (traitement médicamenteux unique), soit en association avec le méthotrexate.

Bien que cette utilisation ne soit pas approuvée pour le moment, une étude de 2020 a suggéré que la combinaison du baricitinib avec des antiviraux à action directe pourrait réduire l'infectivité, la réplication virale et l'inflammation associées au COVID-19.

Le baricitinib a également été étudié comme traitement du psoriasis. Une étude de 2016 a signalé une amélioration significative des symptômes, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires. L'utilisation pour le psoriasis est considérée comme non conforme.

Formulations et posologie

Olumiant est disponible sous forme de comprimé de 2 mg pris une fois par jour. La FDA n'a pas approuvé la dose de 4 mg, citant des effets indésirables graves. Des études ont montré que les infections des voies respiratoires supérieures et les taux élevés de cholestérol étaient rares mais plus fréquents avec le baricitinib à des doses plus élevées.

Recherche en cours

Selon un rapport de 2019 publié dansRecherche sur l'arthrite et les soins,Olumiant en monothérapie à 4 mg par jour permet un contrôle efficace de la maladie chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde.

Les patients de l'étude qui n'ont pas bien répondu au baricitinib seul ont montré un meilleur contrôle de la maladie lorsque le méthotrexate a été ajouté.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi a été approuvé par la FDA pour la première fois en 2011.

Les usages

Jakifi est approuvé pour le traitement:

• Myélofibrose intermédiaire ou à haut risque, y compris myélofibrose primaire
• Myélofibrose post-polyglobulie
• Myélofibrose post-essentielle par thrombrocytémie

Le ruxolitinib peut être utilisé hors AMM pour plusieurs autres indications.

Il est à l'étude comme traitement potentiel de la maladie du greffon contre l'hôte. Jusqu'à présent, les résultats ont été prometteurs chez les personnes atteintes de cette maladie qui n'ont pas de diarrhée sévère ou qui ne répondent pas bien aux autres thérapies disponibles.

Il fait également l'objet d'une enquête pour:

• Psoriasis en plaques
• Alopécie areata
• Lymphome diffus à grandes cellules B récidivant
• Lymphome périphérique à cellules T

Formulations et posologie

Ce médicament est disponible sous forme de comprimés à des doses allant de 5 mg à 25 mg. La numération plaquettaire doit être surveillée avant de commencer Jakafi et pendant son traitement en raison d'un risque de thrombocytopénie, d'anémie et de neutropénie.

Recherche en cours

Le ruxolitinib (INCB18424) a été développé pour le traitement de la myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé qui affecte la moelle osseuse, et pour la polyglobulie vraie lorsque les autres traitements ont échoué. Il est conçu pour inhiber JAK1 et JAK2. Les études de phase 3 ont montré des avantages significatifs pour soulager les symptômes de la myélofibrose.

Fin 2011, le ruxolitinib topique a été approuvé pour le traitement de la myélofibrose. Il a été approuvé en 2014 pour le traitement de la polyglobulie vera.

Des essais cliniques sur le ruxolitinib sont actuellement en cours pour traiter le psoriasis en plaques, l'alopécie areata, le cancer du pancréas et deux types de lymphomes.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq est un médicament plus récent dans ce groupe, ayant reçu l'approbation de la FDA en 2019.

Les usages

Rinvoq est approuvé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui ne répondent pas bien ou ne tolèrent pas le méthotrexate.

Des études sont en cours sur Rinvoq en tant que traitement pour:

• la maladie de Crohn
• Rectocolite hémorragique
• Dermatite atopique
• Spondylarthrite ankylosante
• Psoriasis
• Arthrite psoriasique
• Maladie inflammatoire de l'intestin

Ces utilisations n'ont pas été approuvées par la FDA et sont donc considérées comme non conformes.

Formulations et posologie

Ce médicament est disponible sous forme de comprimé de 15 mg à prendre une fois par jour.

Recherche en cours

Les résultats ont généralement été positifs pour Rinvoq en tant que traitement pour les utilisations non approuvées énumérées ci-dessus.

Une recherche publiée fin 2019 a rapporté que l'upadacitinib était efficace et bien toléré chez les personnes atteintes de spondylarthrite ankylosante active qui ne toléraient pas ou ne répondaient pas bien aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les auteurs ont recommandé une enquête plus approfondie sur le médicament pour les types de sponyloarthrite axiale.

Qu'y a-t-il dans le pipeline?

Les médicaments en pipeline sont actuellement en cours de développement et de test, mais ne sont pas encore approuvés par la FDA pour quelque utilisation que ce soit. Chacun de ces médicaments doit passer par trois phases d'essais cliniques avant de pouvoir être soumis à la FDA pour approbation.

Plusieurs inhibiteurs de JAK font leur chemin dans le pipeline, subissant des essais cliniques qui visent à déterminer leur sécurité et leur efficacité dans le traitement de diverses maladies auto-immunes.

Filgotinib (GLPG0634)

Le filgotinib est un inhibiteur hautement sélectif de JAK1 testé comme traitement pour:

• La polyarthrite rhumatoïde
• Arthrite psoriasique
• Maladie inflammatoire de l'intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Maladie du VIH

«Très sélectif» signifie qu'il ne cible que certaines enzymes JAK plutôt qu'un grand groupe d'entre elles. Les chercheurs émettent l'hypothèse que cela pourrait signifier des doses plus élevées avec moins d'effets secondaires.

Statut

Les essais de phase 3 sont terminés. À la fin de 2019, le fabricant a soumis une nouvelle demande de médicament (NDA) ainsi qu'une demande d'examen prioritaire, ce qui accélère parfois le processus d'approbation.

En août 2020, la FDA a rejeté le médicament en raison de sa toxicité. Des demandes ont également été soumises à des agences de réglementation en Europe et au Japon.

Faits saillants de la recherche

Voici un échantillon de points à retenir de la recherche sur le filgotinib à ce jour.

Utiliser pour RA:

• Deux essais de phase 2b sur la PR ont montré que ce médicament était efficace à la fois en association avec le méthotrexate et en monothérapie.
• Les essais de phase 3 ont montré que le filgotinib est efficace pour les personnes atteintes de PR active qui ne répondent pas ou ne peuvent pas tolérer les ARMM biologiques et pour celles qui n'ont jamais pris de méthotrexate.
• Un essai de phase 3 d'un an a révélé que les résultats étaient cohérents pendant toute la durée de l'étude.
• Une analyse comparant le filgotinib à différentes doses et en association avec différents médicaments contre la polyarthrite rhumatoïde a révélé qu'une dose quotidienne de 100 mg ou 200 mg plus le méthotrexate était le schéma thérapeutique le plus efficace pour la PR. Les auteurs ne rapportent aucun risque significatif d'effets secondaires graves.

Utilisation pour d'autres maladies:

• Pour le rhumatisme psoriasique, un essai de phase 2 de 2020 a démontré que le filgotinib améliorait considérablement la qualité de vie liée à la santé chez 131 participants.
• Pour la maladie de Crohn, une étude de phase 2 de 2017 a montré que le filgotinib entraînait une rémission des symptômes beaucoup plus que le placebo chez les personnes atteintes de la maladie active.
• Selon une autre étude de 2020, le filgotinib semble apporter des changements bénéfiques susceptibles de réduire l'activation du système immunitaire dans la maladie à VIH.

Peficitinib (ASP015K)

Le peficitinib inhibe deux enzymes spécifiques, JAK 1 et JAK 3, et est actuellement à l'étude pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Statut

Les essais de phase 3 sont terminés et le fabricant a soumis une nouvelle demande de médicament à la FDA. Ce médicament est approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde au Japon sous le nom de marque Smyraf.

Faits saillants de la recherche

• Il a été démontré que le médicament améliore les résultats de la PR dans deux études de phase 2b.
• Deux essais de phase 3 ont démontré que le peficitinib peut améliorer les résultats chez les personnes atteintes de PR qui n'ont pas bien répondu aux autres médicaments et qui ont une maladie modérément à sévèrement active.
• Des études suggèrent que le peficitinib est supérieur au placebo pour réduire les symptômes et supprimer les lésions articulaires.
• Il était bien toléré et avait des résultats positifs qui sont restés cohérents pendant toute la durée d'une étude d'un an.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib est à l'étude en tant que traitement pour:

• Psoriasis en plaques
• Maladie chronique du greffon contre l'hôte

Il a également été suggéré comme traitement possible du COVID-19 en raison de ses effets spécifiques sur le système immunitaire.

Statut

Des essais de phase 2 sont actuellement en cours pour tester l'efficacité et l'innocuité de l'itacitinib dans le traitement du psoriasis en plaques. Le médicament est passé à la phase 3 pour la maladie chronique du greffon contre l'hôte malgré l'échec des essais sur la forme aiguë de la maladie.

À la mi-2020, la recherche n'avait pas encore commencé pour COVID-19.

Point culminant de la recherche

Une étude de phase 2 publiée en 2016 a démontré une amélioration significative de l'évaluation des symptômes du psoriasis en plaques.

Abrocitinib (PF-04965842)

L'abrocitinib est un inhibiteur sélectif oral de JAK1 actuellement à l'étude pour le traitement de:

• Psoriasis en plaques
• Dermatite atopique, modérée à sévère, chez l'adulte et l'adolescent
• Vitiligo
• Alopécie Areata
• Maladies auto-immunes avec implication JAK1

Statut

Ce médicament n'est encore approuvé pour aucune utilisation. En juin 2020, les essais cliniques de phase 2, de phase 2b et de phase 3 ont commencé pour l'abrocitinib en tant que traitement de la dermatite atopique. d'Etude.

Faits saillants de la recherche

• L'abrocitinib a terminé au moins une étude de phase 2 qui a démontré qu'il améliorait les symptômes et était bien toléré.
• Une étude de 2017 de l'Association britannique des dermatologues révèle que l'abrocitinib était bien toléré et efficace pour améliorer les symptômes du psoriasis en plaques modéré à sévère.
• Une étude de 2018 a suggéré que le médicament pourrait être bénéfique dans les maladies inflammatoires en général. Un autre article de cette année cite des preuves d'études animales suggérant que l'abrocitinib soit étudié pour les maladies auto-immunes.

SHR0302

On pense que SHR0302 est un inhibiteur hautement sélectif de JAK1, JAK2 et JAK3. Il est à l'étude comme traitement possible pour:

• La polyarthrite rhumatoïde
• Spondylarthrite ankylosante
• Lupus
• la maladie de Crohn
• Rectocolite hémorragique
• Alopécie areata
• La dermatite atopique
• Néoplasmes myoprolifératifs (un type de cancer du sang)
• Fibrose hépatique (une maladie du foie)

Statut

Ce médicament n'est encore approuvé pour aucune utilisation. En mai 2020, des chercheurs aux États-Unis et en Chine ont lancé des essais cliniques de phase 2 sur l'alopécie areata, et des chercheurs chinois ont lancé un essai de phase 1 sur l'insuffisance hépatique. En juin 2020, les essais de phase 2 et 3 ont débuté pour la spondylarthrite ankylosante.

En 2019, des essais cliniques de phase 2 ont été lancés pour la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Le médicament a également atteint les essais de phase 2 pour la dermatite atopique. Les essais de phase 3 sur la polyarthrite rhumatoïde devraient se terminer en 2022. Des recherches préliminaires ont commencé pour le lupus.

Faits saillants de la recherche

Jusqu'à présent, très peu de recherches sur ce médicament ont été conclues et publiées.

• Une étude de 2019 réalisée en Chine a suggéré que SHR0302 peut inhiber la croissance des néoplasmes myoprolifératifs et réduire l'inflammation en modifiant la voie de signalisation JAK-STAT. Cependant, ces effets étaient plus faibles que ceux de Jakafi.
• Une étude de 2016 a démontré que SHR0302 pouvait soulager la fibrose hépatique en ciblant les fonctions des cellules étoilées hépatiques.
• Une étude de 2016 a montré que le médicament apportait de nombreux changements potentiellement bénéfiques à la fonction immunitaire chez les rats atteints d'arthrite induite par le médicament.

BMS-986165

Le BMS-986165 est actuellement à l'étude pour le traitement:

• Psoriasis en plaques (modéré à sévère)
• la maladie de Crohn
• Rectocolite hémorragique
• Arthrite psoriasique
• Lupus
• Maladie auto-immune

Statut

À la mi-2020, ce médicament était en phase 3 d'essais pour le psoriasis en plaques; essais de phase 2 pour la maladie de Crohn, le rhumatisme psoriasique, le lupus et la colite ulcéreuse; et des essais de phase 1 pour les maladies auto-immunes en général.

Faits saillants de la recherche

• Les données des études de phase II montrent que le médicament était efficace pour soulager les symptômes chez les personnes atteintes de psoriasis en plaques en prenant 3 mg ou moins par jour sur une période de 12 semaines.
• Une étude de 2019 indique que le BMS-986165 est unique parmi les inhibiteurs de JAK et peut avoir des propriétés le rendant particulièrement efficace contre les maladies auto-immunes.

Pourquoi les médicaments de pipeline ont-ils des noms de type code?

Dans ses premiers stades, un nouveau médicament reçoit un nom alphanumérique. Plus tard, un nom générique lui est attribué. Une fois approuvé par la FDA, le fabricant lui donne un nom de marque. En règle générale, les noms de médicaments sont écrits avec le nom de marque en premier et le nom générique entre parenthèses.

Les effets secondaires possibles

Tous les médicaments ont des effets secondaires possibles. Chaque inhibiteur de JAK a sa propre liste unique d'événements indésirables potentiels.

Il y en a cependant qui sont partagés entre eux. Certains problèmes courants peuvent disparaître une fois que votre corps s'habitue au médicament. D'autres peuvent persister et avoir des effets plus graves.

Commun

Les effets secondaires courants qui peuvent disparaître avec l'utilisation comprennent:

• La diarrhée
• Mal de crâne
• Symptômes du rhume, comme un mal de gorge ou un nez qui coule ou bouché
• Vertiges
• Ecchymoses faciles
• Gain de poids
• Ballonnements et gaz
• Fatigue

L'essoufflement et les autres effets indésirables graves et persistants doivent être signalés à votre médecin. Certains peuvent être gérés par le mode de vie et les médicaments, tandis que d'autres nécessitent un changement de médicament.

Suppression du système immunitaire

Semblables aux produits biologiques et aux ARMM traditionnels, les inhibiteurs de JAK suppriment le système immunitaire. Bien que ce soit ce qui les rend bénéfiques, cela signifie qu'ils peuvent également augmenter la vulnérabilité aux infections graves, en particulier les infections des voies respiratoires supérieures et des voies urinaires.

Dans les études cliniques, certaines personnes ont contracté la tuberculose (TB), une infection bactérienne pulmonaire très grave. Les personnes qui prennent des inhibiteurs de JAK ont également un risque accru de zona, une infection virale qui provoque une éruption cutanée douloureuse.

Si vous arrêtez d'utiliser ces médicaments en raison d'une ou plusieurs infections, votre système immunitaire devrait revenir à la normale et recommencer à prévenir les infections.

Certaines personnes peuvent avoir un risque accru de cancer parce que les médicaments inhibiteurs de JAK bloquent les processus immunitaires responsables de la prévention des tumeurs.

Autre

Les inhibiteurs de JAK peuvent également provoquer une anémie (faible nombre de globules rouges) chez certaines personnes. Cela est dû à la façon dont ils affectent les protéines dont le corps a besoin pour fabriquer des globules rouges.

Les inhibiteurs de JAK sont également connus pour abaisser le nombre de globules blancs, une condition appelée lymphopénie.

Ces médicaments peuvent également affecter le taux de cholestérol. Votre médecin devra peut-être vous prescrire une statine, telle que Lipitor (atorvastatine), pour réguler votre taux de cholestérol.

Des caillots sanguins peuvent survenir, entraînant un risque accru d'événements cardiovasculaires, de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire.

Les dommages au foie sont également une réaction indésirable possible avec l'utilisation d'inhibiteurs JAK. Et ces médicaments sont contre-indiqués chez les patients atteints de diverticulite, car ils peuvent entraîner une perforation visqueuse.

Un mot de Verywell

Si vous souffrez d’une maladie auto-immune et que vous vous en sortez bien avec des médicaments plus anciens (tels que les produits biologiques ou le méthotrexate), vous n’avez probablement pas besoin d’un inhibiteur de JAK. Cependant, si vous n'avez pas eu de succès avec les traitements plus anciens, un inhibiteur de JAK pourrait offrir le soulagement nécessaire.

Ces médicaments sont cependant assez récents et les chercheurs ne font que découvrir leur innocuité à long terme.Vous pouvez consulter votre médecin pour voir si vous pouvez les prendre avec d'autres médicaments et suppléments (des interactions sont possibles) et signaler tout effet secondaire préoccupant ou en cours.

Qu'y a-t-il dans le pipeline pour le traitement de la PR?