La différence entre les mutations génétiques héréditaires (germinales) et acquises (somatiques) dans le cancer peut prêter à confusion. Cela est particulièrement vrai si vous entendez parler de tests génétiques pour une prédisposition génétique au cancer en même temps que vous entendez parler de tests génétiques pour des mutations qui peuvent être traitables dans un cancer déjà présent.
janiecbros / Getty ImagesLes mutations somatiques sont celles qui sont acquises au cours du processus de formation d'un cancer et qui ne sont pas présentes à la naissance. Ils ne peuvent pas être transmis aux enfants et ne sont présents que dans les cellules touchées par le cancer. Des thérapies ciblées sont maintenant disponibles pour de nombreuses mutations géniques trouvées dans les tumeurs qui peuvent souvent contrôler la croissance du cancer (au moins pendant un certain temps).
Les mutations germinales, en revanche, sont héritées d'une mère ou d'un père et augmentent les chances qu'une personne développe un cancer. Cela dit, il y a un chevauchement entre les deux qui ajoute une confusion supplémentaire. Nous examinerons exactement ce qu'est une mutation génétique, les caractéristiques des mutations héréditaires et acquises, et donnerons des exemples que vous connaissez peut-être.
Mutations géniques et cancer
Les mutations géniques sont importantes dans le développement du cancer car ilaccumulationde mutations (dommages à l'ADN) qui entraînent la formation d'un cancer. Les gènes sont des segments d'ADN, et ces segments, à leur tour, sont le modèle pour la production de protéines.
Toutes les mutations géniques n'augmentent pas le risque de développer un cancer, mais ce sont plutôt des mutations dans les gènes responsables de la croissance des cellules (mutations motrices) qui peuvent conduire au développement de la maladie. Certaines mutations sont nocives, certaines ne provoquent aucun changement et certaines sont en fait bénéfiques.
Les gènes peuvent être endommagés de plusieurs manières. Les bases qui composent le squelette de l'ADN (adénine, guanine, cytosine et thymine) sont le code qui est interprété. Chacune des trois bases est associée à un acide aminé particulier. Les protéines, à leur tour, sont formées par des chaînes d'acides aminés.
De manière simpliste, les mutations peuvent impliquer la substitution, la suppression, l'addition ou le réarrangement de paires de bases. Dans certains cas, les parties de deux chromosomes peuvent être interchangées (translocation).
Types de mutations géniques et cancer
Il existe deux principaux types de gènes impliqués dans le développement du cancer:
Oncogènes: Les protooncogènes sont des gènes normalement présents dans le corps qui codent pour la croissance des cellules, la plupart de ces gènes étant «actifs» principalement pendant le développement. Lorsqu'ils sont mutés, les protooncogènes sont convertis en oncogènes, des gènes qui codent pour des protéines qui stimulent la croissance des cellules plus tard dans la vie, alors qu'elles seraient normalement dormantes. Un exemple d'oncogène est le gène HER2 qui est présent en nombre considérablement accru dans environ 25% des tumeurs du cancer du sein ainsi que dans certaines tumeurs du cancer du poumon.
Gènes suppresseurs de tumeurs: les gènes suppresseurs de tumeurs codent pour des protéines qui ont essentiellement un effet anticancéreux. Lorsque les gènes sont endommagés (voir ci-dessous), ces protéines peuvent soit réparer les dommages, soit entraîner la mort de la cellule endommagée (de sorte qu'elle ne puisse pas continuer à se développer et devenir une tumeur maligne). Toutes les personnes exposées à des cancérogènes ne développeront pas un cancer, et la présence de gènes suppresseurs de tumeur en fait partie. Des exemples de gènes suppresseurs de tumeur comprennent les gènes BRCA et le gène p53.
C'est généralement (mais pas toujours) une combinaison de mutations dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur qui conduit au développement du cancer.
Comment se produisent les mutations géniques
Les gènes et les chromosomes peuvent être endommagés de différentes manières. Ils peuvent être endommagés directement, par exemple par des radiations, ou indirectement. Les substances qui peuvent provoquer ces mutations sont appelées cancérogènes.
Alors que les cancérogènes peuvent provoquer des mutations qui amorcent le processus de formation du cancer (induction), d'autres substances qui ne sont pas cancérigènes elles-mêmes peuvent entraîner une progression (promoteurs). Un exemple est le rôle de la nicotine dans le cancer. La nicotine seule ne semble pas être un inducteur de cancer, mais peut favoriser le développement d'un cancer après une exposition à d'autres cancérogènes.
Des mutations se produisent également fréquemment en raison de la croissance et du métabolisme normaux du corps. Chaque fois qu'une cellule se divise, il y a un risque qu'une erreur se produise.
Épigénétique
Il existe également des changements non structurels qui semblent être importants dans le cancer. Le domaine de l'épigénétique examine les changements dans l'expression de gènes qui ne sont pas liés à des changements structurels (tels que la méthylation de l'ADN, la modification des histones et l'interférence de l'ARN). Dans ce cas, les «lettres» qui composent le code qui est interprété restent inchangées, mais le gène peut être essentiellement activé ou désactivé. Un point encourageant qui ressort de ces études est que les changements épigénétiques (contrairement aux changements structurels) de l'ADN peuvent parfois être réversibles.
À mesure que la science de la génomique du cancer progresse, il est probable que nous en apprendrons beaucoup plus sur les cancérogènes particuliers qui mènent au cancer. Déjà, la «signature génétique» d'une tumeur a été trouvée dans certains cas pour suspecter un facteur de risque particulier. Par exemple, certaines mutations sont plus fréquentes chez les personnes qui fument qui développent un cancer du poumon, tandis que d'autres mutations sont souvent observées chez les personnes qui ne fument jamais et qui développent la maladie.
Mutations géniques somatiques (acquises) dans le cancer
Les mutations génétiques somatiques sont celles qui sont acquises après la naissance (ou du moins après la conception car certaines peuvent survenir au cours du développement du fœtus dans l'utérus). Ils ne sont présents que dans les cellules qui deviennent une tumeur maligne et non dans tous les tissus du corps. Les mutations somatiques qui surviennent au début du développement peuvent affecter plus de cellules (mosaïcisme).
Les mutations somatiques sont souvent appelées mutations motrices car elles entraînent la croissance d'un cancer. Ces dernières années, un certain nombre de médicaments ont été développés qui ciblent ces mutations pour contrôler la croissance d'un cancer. Lorsqu'une mutation somatique est détectée pour laquelle une thérapie ciblée a été développée, on parle deexploitablemutation. Le domaine de la médecine connu sous le nom de médecine de précision est le résultat de médicaments comme celui-ci qui sont conçus pour des mutations génétiques spécifiques dans les cellules cancéreuses.
Vous pouvez entendre le terme «altérations génomiques» lorsque vous parlez de ces thérapies, car tous les changements ne sont pas des mutations en soi. Par exemple, certains changements génétiques consistent en des réarrangements et plus encore.
Quelques exemples de changements génomiques dans le cancer comprennent:
- Mutations EGFR, réarrangements ALK, réarrangements ROS1, MET et RET dans le cancer du poumon
- Mutations BRAF dans le mélanome (également trouvées dans certains cancers du poumon)
- Thérapies ciblées HER2 pour le cancer du sein
- Inhibiteurs de mTOR pour le cancer du rein
Mutations génétiques germinales (héréditaires) dans le cancer
Les mutations germinales sont celles qui sont héritées d'une mère ou d'un père et sont présentes au moment de la conception. Le terme «lignée germinale» est dû au fait que les mutations présentes dans les ovules et les spermatozoïdes sont appelées «cellules germinales». Ces mutations sont présentes dans toutes les cellules du corps et persistent tout au long de la vie.
Parfois, une mutation survient au moment de la conception (mutations sporadiques) de telle sorte qu'elle n'est pas héritée d'une mère ou d'un père mais peut être transmise à la progéniture.
Les mutations germinales peuvent être autosomiques dominantes (si un parent a la mutation, il y a 50 à 50 chances qu'un enfant hérite de la mutation) ou autosomiques récessives (en moyenne, un enfant sur quatre héritera de la mutation).
Les mutations germinales varient également dans leur «pénétrance». La pénétrance génique fait référence à la proportion de personnes qui portent une variante particulière d'un gène qui exprimeront le «trait». Toutes les personnes porteuses d'une mutation BRCA ou de l'une des autres mutations génétiques qui augmentent le risque de cancer du sein ne développent pas un cancer du sein en raison d'une «pénétrance incomplète».
En plus des différences de pénétrance avec une mutation génétique spécifique, il existe également une différence de pénétrance entre les mutations géniques qui augmentent le risque de cancer. Avec certaines mutations, le risque de cancer peut être de 80%, alors qu'avec d'autres, le risque peut n'être que légèrement augmenté.
Une pénétrance élevée et faible est plus facile à comprendre si vous pensez à la fonction d'un gène. Un gène code généralement pour une protéine spécifique. La protéine qui résulte d'une «recette» anormale peut être seulement légèrement moins efficace pour faire son travail, ou peut être complètement incapable de faire son travail.
Un type spécifique de mutation génique comme les mutations BRCA2 peut augmenter le risque d'un certain nombre de cancers différents (il existe en fait de nombreuses façons dont le gène BRCA2 peut être muté).
Lorsque les cancers se développent en raison de mutations germinales, ils sont considérés comme des cancers héréditaires, et les mutations germinales seraient responsables de 5% à 20% des cancers.
Le terme «cancer familial» peut être utilisé lorsqu'une personne a une mutation génétique connue qui augmente le risque, ou lorsqu'une mutation ou un autre changement est suspecté sur la base du regroupement de cancers dans la famille, mais les tests actuels sont incapables d'identifier une mutation. La science entourant la génétique du cancer se développe rapidement, mais à bien des égards encore à ses balbutiements. Il est probable que notre compréhension du cancer héréditaire / familial augmentera considérablement dans un proche avenir.
Les études d'association pangénomique (GWAS) peuvent également être révélatrices. Dans certains cas, il peut s'agir d'une combinaison de gènes, y compris des gènes présents dans une proportion significative de la population, qui confère un risque accru. Le GWAS examine l'ensemble du génome des personnes ayant un trait (tel que le cancer) et le compare à des personnes sans le trait (comme le cancer) pour rechercher des différences dans l'ADN (polymorphismes d'un seul nucléotide). Déjà, ces études ont montré qu'une condition auparavant considérée comme largement environnementale (dégénérescence maculaire d'apparition de l'âge) a en fait une composante génétique très forte.
Chevauchement et confusion
Il peut y avoir un chevauchement entre les mutations héréditaires et acquises, ce qui peut conduire à une confusion considérable.
Les mutations spécifiques peuvent être somatiques ou germinales
Certaines mutations génétiques peuvent être héréditaires ou acquises. Par exemple, la plupart des mutations du gène p53 sont somatiques ou se développent à l'âge adulte. Beaucoup moins fréquemment, les mutations p53 peuvent être héritées et donner lieu à un syndrome connu sous le nom de syndrome de Li-Fraumeni.
Toutes les mutations ciblables ne sont pas somatiques (acquises)
Les mutations EGFR avec cancer du poumon sont généralement des mutations somatiques acquises au cours du développement du cancer. Certaines personnes traitées avec des inhibiteurs de l'EGFR développent une mutation de résistance connue sous le nom de T 790M. Cette mutation «secondaire» permet aux cellules cancéreuses de contourner la voie bloquée et de se développer à nouveau.
Cependant, lorsque des mutations T 790M sont trouvées chez des personnes qui n'ont pas été traitées avec des inhibiteurs de l'EGFR, elles pourraient représenter des mutations germinales, et les personnes qui ont des mutations germinales T 790M et n'ont jamais fumé sont plus susceptibles de développer un cancer du poumon que celles sans mutation qui ont fumé.
Effet des mutations germinales sur le traitement
Même lorsque des mutations somatiques sont présentes dans une tumeur, la présence de mutations germinales peut affecter le traitement. Par exemple, certains traitements (inhibiteurs de PARP) peuvent avoir relativement peu d'utilité chez les personnes atteintes d'un cancer métastatique en général, mais peuvent être efficaces chez celles qui ont des mutations BRCA.
Interaction des mutations génétiques héréditaires et somatiques
Ajoutant encore plus de confusion, on pense que les mutations génétiques héréditaires et somatiques peuvent interagir dans le développement du cancer (carcinogenèse) ainsi que dans sa progression.
Tests génétiques vs tests génomiques avec le cancer du sein
Les tests génétiques dans le contexte du cancer du sein ont été particulièrement déroutants et sont maintenant parfois appelés tests génétiques (lors de la recherche de mutations héréditaires) ou tests génomiques (lors de la recherche de mutations acquises, comme déterminer si des mutations particulières sont présentes dans un tumeur du sein qui augmente le risque de récidive, et suggérerait donc qu'une chimiothérapie soit administrée).
Un mot de Verywell
Connaître les différences entre les mutations génétiques héréditaires et acquises est déroutant mais très important. Si vous avez un être cher à qui on a dit qu'il avait une mutation génétique dans une tumeur, vous pourriez avoir peur d'être également en danger. Il est utile de savoir que la majorité de ces mutations ne sont pas héréditaires et n'augmentent donc pas votre risque. D'un autre côté, être conscient des mutations germinales permet aux gens de subir des tests génétiques, le cas échéant. Dans certains cas, des mesures peuvent alors être prises pour réduire le risque. Les personnes qui ont une mutation germinale et espèrent réduire leur risque de développer un cancer sont maintenant appelées des prédécesseurs (survivant à une prédisposition au cancer).
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