Le risque de malformations congénitales liées aux médicaments anti-VIH

On craint depuis longtemps que les femmes séropositives qui prennent certains médicaments antirétroviraux pendant la grossesse ne courent un risque accru de malformations congénitales. La recherche est souvent contradictoire et les préoccupations concernant les risques potentiels peuvent parfois fausser notre perception de l'innocuité réelle d'un médicament.

Fond

Le médicament antirétroviral Sustiva (éfavirenz) a longtemps été un sujet de préoccupation, les directives de traitement antérieures déconseillant son utilisation, au moins pendant le premier trimestre, en raison d'un risque possible de tératogénicité (anomalies congénitales).

Les recommandations ont depuis changé et permettent désormais l'utilisation de Sustiva, bien que comme alternative aux agents préférés tels que Descovy (emtricitabine + ténofovir AF), Prezista (darunavir) et Isentress (raltégravir).

Les mêmes alarmes ont été déclenchées en 2018 et 2019 à propos de Tivicay (dolutégravir), un médicament antirétroviral supposé lié à 11 cas d'anomalies du tube neural au Rwanda et au Botswana.

En réponse à ces premiers rapports, le Département américain de la santé et des services sociaux (DHHS) a transféré Tivicay à un «statut alternatif», une décision qui a depuis été annulée. En février 2021, après une enquête approfondie, Tivicay s'est à nouveau vu accorder le «statut privilégié» pour les personnes essayant de concevoir.

Ces avertissements ont laissé de nombreuses personnes confuses quant à savoir si ces antirétroviraux posent des risques réels pour un enfant à naître et, dans l'affirmative, dans quelle mesure?

Sustiva

Pour évaluer le risque réel d'anomalies congénitales associées aux antirétroviraux, la plupart des preuves actuelles proviennent d'études animales et de registres de grossesse antirétroviraux.

Dans la plupart des cas, les études sur les animaux ont été responsables de sonner l'alarme, conduisant le DHHS et d'autres à prendre des mesures proactives pour enquêter sur les allégations (parfois au fil des années) et à «freiner» un médicament jusque-là.

Tel a été le cas avec Sustiva.

Études animales

Les préoccupations concernant la tératogénicité induite par Sustiva ont été soulevées pour la première fois en 1998 lorsque trois des 20 singes cynomolgus exposés au médicament ont eu des bébés avec une fente palatine et des anomalies du tube neural. Ce qui a rendu les conclusions inquiétantes, c'est que la concentration relative du médicament n'était que 1,3 fois plus élevée que celle utilisée chez l'homme.

D'autres études ont rapporté que les rats exposés à Sustiva ont présenté une résorption fœtale, un phénomène dans lequel les fœtus décédés pendant la gestation étaient réabsorbés par les frères et sœurs restants.

Malgré la validité de ces études, les résultats dans l'ensemble n'étaient pas cohérents, certaines enquêtes n'ayant trouvé aucun lien entre Sustiva et des anomalies congénitales chez la souris et le lapin.

Recherche épidémiologique

Aussi frappantes que soient les découvertes, la même chose a été observée chez les humains. Bien qu'un examen précoce du registre des grossesses antirétrovirales (APR) ait identifié des anomalies congénitales chez 27 des 1 142 enfants exposés à Sustiva au cours du premier trimestre, la faible incidence des anomalies du tube neural - les types prédominants sont observés dans les le médicament présentait en fait des risques pour les fœtus humains.

Selon les données de l'APR de 1989 à 2020, le taux de malformations congénitales chez les enfants exposés à Sustiva pendant la grossesse n'était pas différent de celui des enfants de la population générale des États-Unis.

Une analyse ultérieure dans des pays à revenu faible à moyen a donné des résultats similaires, dans lesquels 44 anomalies congénitales ont été notées chez 2 026 enfants exposés à Sustiva pendant la grossesse.

Des recherches similaires en France ont ponctué les résultats avec seulement 372 anomalies congénitales sur 13 124 naissances vivantes, dont aucune n'impliquait les anomalies du tube neural observées chez les animaux.

Malgré tout, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis continue de conseiller aux femmes d'éviter une grossesse pendant qu'elles prennent Sustiva et de conseiller à leurs fournisseurs de soins de santé d'éviter le médicament pendant le premier trimestre.

Tivicay

Contrairement à Sustiva, la plupart des préoccupations entourant Tivicay et le risque de malformations congénitales ont été déclenchées par des rapports isolés de tératogénicité en Afrique.

Au Botswana, la sonnette d'alarme a retenti lorsqu'une étude de 2019 financée par les National Institutes a révélé que le taux d'anomalies du tube neural était plus élevé chez les femmes qui prenaient Tivicay par rapport à tout autre médicament antirétroviral (0,3% à 0,1%).

Cependant, lorsque la portée de l'enquête a été élargie, la même équipe de chercheurs a constaté que 0,19% des enfants exposés à Tivicay pendant la grossesse présentaient des anomalies du tube neural contre 0,2% avec tous les autres antirétroviraux - une différence statistiquement non significative.

Il a été supposé que le principal facteur à l'origine de l'incidence des anomalies du tube neural parmi cette population d'enfants africains n'était pas les antirétroviraux mais une carence généralisée en folates.

Aux États-Unis et dans d'autres pays développés, une supplémentation en folates est recommandée pour réduire le risque d'anomalies du tube neural comme le spina bifida et l'anencéphalie. La même chose fait défaut dans les pays africains comme le Botswana.

Sur la base des données mises à jour de l'APR (dans laquelle le taux de malformations congénitales dues à l'exposition prénatale à Tivicay n'était pas différent de celui de la population générale), le DHHS a rétabli Tivicay comme agent privilégié pendant la grossesse avec cinq autres agents médicamenteux.

Autres antirétroviraux

En 2014, des chercheurs de la cohorte périnatale française ont publié une étude examinant le nombre de malformations congénitales observées chez les enfants exposés à divers médicaments antirétroviraux pendant la grossesse. L'étude multinationale a porté sur un total de 13 124 enfants nés de femmes séropositives à partir de 1986.

Alors qu'une augmentation des anomalies congénitales était associée à certains médicaments antirétroviraux, comme le Crixivan (indinavir) - un médicament qui n'est plus utilisé aux États-Unis -, le taux n'était toujours pas différent de celui de la population générale. De plus, aucun schéma spécifique du type ou de la gravité des malformations congénitales n'a été trouvé.

Cela ne veut pas dire que les médicaments ne comportent aucun risque. Les chercheurs français ont noté une multiplication par deux des malformations cardiaques chez les bébés exposés à la zidovudine (AZT). La plupart impliquaient une communication interventriculaire, une anomalie congénitale commune dans laquelle un trou se développe entre les deux cavités inférieures du cœur.

Des recherches de la Harvard School of Public Health publiées en 2014 ont confirmé de nombreuses conclusions françaises. Cependant, parmi 2 580 enfants exposés aux antirétroviraux au cours du premier trimestre, aucune classe de médicament n'a été associée à un risque accru de malformations congénitales par rapport à ce qui a été observé dans le grand public.

Les chercheurs de Harvard ont noté un risque accru de troubles cutanés et musculo-squelettiques chez les enfants exposés au Reyataz (atazanavir) boosté par le ritonavir au cours du premier trimestre. Bien que des recherches supplémentaires aient été recommandées, les scientifiques ont tout de même conclu que le risque global était faible.

Un mot de Verywell

Si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte, il est important de parler à votre médecin des avantages et des risques de tout médicament antirétroviral pour faire un choix éclairé.

Ceci est particulièrement important car de nombreux nouveaux médicaments ont été approuvés depuis 2018, notamment Biktarvy (bictégravir + emtricitabine + ténofovir AF), Cabenuva (cabotégravir + rilpivirine injectable), Pifeltro (doravirine), Rukobia (fostemsavir) et Trogarzo (ibalizabir) -uiyk). Pour ces agents, les données restent insuffisantes pour évaluer leur innocuité pendant la grossesse.

Il est important de noter que l'allaitement estne pasrecommandé pour toute mère séropositive indépendamment de l'antirétroviral. Compte tenu de la disponibilité de préparations pour nourrissons hautement nutritives, les autorités sanitaires des États-Unis conseillent d'allaiter pour réduire davantage le risque de transmission du VIH de la mère à l'enfant.