L'effet abscopal est une théorie qui décrit pourquoi parfois l'utilisation d'un traitement local dans une zone d'un cancer métastatique (comme la radiothérapie) peut entraîner une réduction du cancer dans une zone non traitée. Si ce phénomène était considéré comme rare dans le passé, il est devenu plus fréquent avec l'arrivée de médicaments d'immunothérapie tels que les inhibiteurs de points de contrôle pour traiter le cancer. Le mécanisme sous-jacent de ce phénomène n'est toujours pas clair, mais on pense que le traitement localisé pourrait inciter le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses dans une région éloignée.
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Une réponse abscopale a été observée le plus souvent avec le mélanome métastatique, mais a également été démontrée dans des cancers tels que le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du rein, et il semble que le microenvironnement entourant les tumeurs (les cellules «normales» près d'une tumeur) peut jouer un rôle dans la survenue ou non de l’effet.
De nombreuses questions restent sans réponse, mais un grand nombre d'essais cliniques sont en cours à la recherche de réponses, ainsi que de méthodes susceptibles d'améliorer l'effet abscopal.
Impact et potentiel du cancer métastatique
Le cancer métastatique, ou cancer qui s'est propagé à des régions au-delà de la tumeur d'origine (cancer de stade IV), est notoirement difficile à traiter.
Alors que la radiothérapie a traditionnellement été utilisée comme traitement palliatif (pour réduire les symptômes mais non prolonger la vie) ou pour lutter localement contre un cancer, une compréhension de l'effet abscopal, pourquoi il se produit parfois et des méthodes pour améliorer la réponse peuvent donner aux médecins un procédé de traitement de la maladie métastatique. En d'autres termes, apprendre à améliorer l'effet abscopal pourrait faire en sorte que les radiations deviennent une partie standard du traitement pour (au moins certains) cancers métastatiques.
Via l'effet abscopal, la radiothérapie peut également aider les personnes qui n'avaient pas répondu auparavant aux médicaments d'immunothérapie à commencer à réagir.
Principes de base de l'effet abscopal
L'effet abscopal peut être mieux défini en regardant les mots de la racine du terme.Un Bfait référence à "une position éloignée de" etScopussignifie «cible».
En tant que tel, l'effet abscopal définit un traitement visant une zone de cancer du corps ayant un effet sur le cancer dans une autre région du corps.
Thérapie locale ou systémique
L'importance de l'effet abscopal est plus facile à comprendre en divisant les traitements anticancéreux en deux grandes catégories: les traitements locaux et systémiques.
Les traitements locaux, tels que la chirurgie, la radiothérapie, la thérapie par faisceaux de protons et l'ablation par radiofréquence sont le plus souvent utilisés pour traiter les cancers à un stade précoce. Ces traitements sont conçus pour éliminer les cellules cancéreuses dans une zone locale, généralement l'emplacement d'origine d'une tumeur.
Les traitements systémiques, ou traitements à l'échelle du corps, sont généralement le traitement de choix pour les cancers solides métastatiques (stade IV), car les cellules cancéreuses se sont propagées au-delà de la zone de la tumeur d'origine. Lorsque cela se produit, la thérapie locale est incapable d'éliminer toutes les cellules cancéreuses. Des exemples de thérapies systémiques comprennent la chimiothérapie, les thérapies ciblées, l'immunothérapie et l'hormonothérapie. Ces traitements voyagent dans la circulation sanguine pour atteindre les cellules tumorales où qu'elles se trouvent dans le corps.
Thérapie locale et cancer métastatique
Les thérapies locales sont parfois utilisées avec le cancer métastatique, mais généralement pas à visée curative comme c'est le cas avec les cancers à un stade précoce. La radiothérapie peut aider à soulager les symptômes, tels que le soulagement de la douleur osseuse due aux métastases osseuses ou le soulagement d'une obstruction des voies respiratoires due à une grosse tumeur pulmonaire.
Des techniques de radiothérapie spécialisées telles que la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) sont parfois utilisées pour le cancer métastatique à visée curative lorsque seules quelques métastases sont présentes (oligométastases). Par exemple, un cancer du poumon qui s'est propagé à un seul ou à quelques sites du cerveau peut être traité par SBRT (une dose élevée de rayonnement sur une petite zone) dans l'espoir d'éradiquer les métastases.
Alors que les traitements locaux par définition n'ont généralement pas d'effets systémiques, lorsque le rayonnement est associé à des médicaments d'immunothérapie, il peut parfois entraîner la mort de cellules cancéreuses dans une région éloignée non traitée par rayonnement (effet abscopal).
Dans ces cas, on pense que la thérapie locale peut d'une manière ou d'une autre activer le système immunitaire pour lutter contre le cancer.
Histoire
L'effet abscopal a été émis pour la première fois en 1953 par R. H. Mole, MD. A cette époque, on l'appelait «l'effet soluble» car il apparaissait que quelque chose dans le traitement d'une tumeur influençait une autre tumeur.
Suite à cette description, l'effet a été rarement noté jusqu'à ce que le type d'immunothérapie connu sous le nom d'inhibiteurs de point de contrôle commence à être utilisé. Les inhibiteurs de point de contrôle peuvent être considérés comme des médicaments qui renforcent la capacité du système immunitaire à combattre les cellules cancéreuses en «levant les freins» du système immunitaire.
En 2004, des études animales ont apporté un soutien supplémentaire à la théorie. Alors que les inhibiteurs de point de contrôle entraient en scène, un rapport dramatique publié en 2012 dans leJournal de médecine de la Nouvelle-Angleterreont constaté que la radiothérapie combinée à un inhibiteur de point de contrôle entraînait la disparition complète des métastases à distance chez un patient atteint de mélanome métastatique.Un exemple plus public de l'effet abscopal a probablement été observé avec le cancer de l'ancien président Jimmy Carter.
L'effet abscopal a été démontré de manière concluante dans une étude de 2015 utilisant un autre type d'immunothérapie. Une cytokine appelée facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) combinée à la radiothérapie a conduit à des réponses abscopales chez les personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules et d'un cancer du sein.
Mécanisme
Le mécanisme sous-jacent à l'effet abscopal est encore incertain, bien que les chercheurs pensent qu'une réponse immunitaire sous-jacente dépendante du microenvironnement (cellules normales entourant la tumeur) joue un rôle important.
Actions immunitaires
Nos systèmes immunitaires savent comment lutter contre le cancer mais, malheureusement, de nombreux cancers ont trouvé un moyen de se cacher du système immunitaire (comme mettre un masque) ou de sécréter des substances qui suppriment le système immunitaire.
Une hypothèse (de manière simpliste) est que la mort locale des cellules libère des antigènes - des protéines sur les cellules cancéreuses que le système immunitaire peut reconnaître comme anormales ou «non-soi». Ceux-ci sont détectés par les cellules du système immunitaire qui présentent les antigènes à d'autres cellules immunitaires, ce qui entraîne l'amorçage de cellules T cytotoxiques qui peuvent ensuite voyager dans le corps pour attaquer les cellules tumorales dans d'autres régions. Cette reconnaissance des antigènes par le système immunitaire, de sorte qu'une réponse immunitaire peut être montée, est similaire à ce qui se passe lorsque les gens reçoivent des immunisations contre les bactéries et les virus.
Essentiellement, l'effet abscopal peut fonctionner de la même manière qu'un vaccin que vous recevriez pour prévenir une infection, mais fonctionne plutôt comme un vaccin anticancéreux pour tuer les cellules cancéreuses.
Microenvironnement tumoral
Puisque notre système immunitaire est conçu pour reconnaître et éliminer les cellules cancéreuses, de nombreuses personnes se demandent pourquoi tous les cancers ne sont pas simplement détruits par le système immunitaire. Comme indiqué, de nombreuses cellules cancéreuses ont trouvé des moyens de se cacher du système immunitaire ou de sécréter des produits chimiques qui suppriment le système immunitaire, et pour mieux comprendre cela, il est utile d'examiner le micro-environnement de la tumeur ou ce qui se passe avec les cellules normales qui entourent une tumeur.
Les cellules cancéreuses ne sont pas simplement un clone de cellules qui se développent de manière chaotique par elles-mêmes, mais elles ont trouvé des moyens de contrôler les cellules saines et normales à proximité.
Suppression immunitaire / Tolérance immunitaire du microenvironnement
Le microenvironnement autour des tumeurs est souvent immunodéprimé. Cela signifie que les protéines uniques sur les cellules cancéreuses (antigènes) ne seraient pas vues (détectées) par le système immunitaire. Comme ils ne sont pas vus, ils ne peuvent pas être présentés aux cellules T cytotoxiques, de sorte que ces cellules ne peuvent pas être entraînées à sortir et à chasser et à tuer les cellules cancéreuses.
Les médicaments d'immunothérapie que beaucoup de gens connaissent maintenant - les inhibiteurs de point de contrôle - peuvent agir (au moins d'une manière) en améliorant la fonction immunitaire du microenvironnement tumoral. Dans les études, ces lymphocytes T amorcés ont été mis en évidence lorsque l'effet abscopal est observé.
La radiothérapie tue non seulement les cellules cancéreuses, mais peut également altérer le microenvironnement de la tumeur.
Hétérogénicité tissulaire
Nous savons que les cancers ne sont pas un seul clone de cellules anormales. Les cellules cancéreuses continuent d'évoluer et de développer de nouvelles mutations, et différentes parties d'une tumeur peuvent en fait apparaître très différentes au niveau moléculaire ou même au microscope. En stimulant le système immunitaire, les radiations peuvent aider les lymphocytes T à reconnaître davantage d'aspects du cancer, ou de l'hétérogénéité, rendant le cancer plus visible pour le système immunitaire.
Types de cancer et caractéristiques des patients
Les preuves de l'effet abscopal de la combinaison de radiothérapie et de médicaments d'immunothérapie sont de plus en plus courantes, mais elles sont encore loin d'être universelles et varient considérablement entre les différents types de cancer, les différentes personnes et les différents traitements.
Définition de l'effet abscopal à des fins d'étude
Afin d'être cohérent dans les études (au moins depuis 2015), l'effet abscopal est défini comme une réduction d'au moins 30% d'une zone d'une tumeur distante lors de l'administration d'un traitement local. Une réponse abscopale peut être partielle (réduction de 30% ou plus des tumeurs éloignées du site de rayonnement) ou complète (ne conduisant à aucun signe de maladie ou de NED).
Types de cancer
L'effet abscopal a maintenant été observé avec un certain nombre de types de cancer, la plus grande incidence étant le mélanome métastatique. Étant donné le potentiel d'avoir une autre méthode pour traiter le cancer métastatique, les chercheurs ont essayé de comprendre ce qui prédit si le cancer répondra ou non.
On pense que les cellules infiltrant les tumeurs peuvent affecter si l'effet abscopal peut éventuellement se produire avec un type particulier de cancer.
Les cellules infiltrant la tumeur (lymphocytes qui se déplacent de la circulation sanguine vers une tumeur) peuvent avoir des fonctions pro-tumorales ou antitumorales selon le type de cellule prédominant. Les cellules T régulatrices (un type spécial de cellules T CD4 +) et les macrophages semblent avoir des fonctions pro-tumorales, tandis que les cellules T CD8 + ont des effets anti-tumoraux. Les tumeurs infiltrées par les cellules T CD8 + sont plus susceptibles de présenter l'effet abscopal.
Les cancers qui ont une infiltration significative de cellules T comprennent l'adénocarcinome pulmonaire, le carcinome rénal (cancer du rein) et le mélanome. Les autres cancers de cette liste comprennent:
- Cancers épidermoïdes de la tête et du cou
- Cancer du col de l'utérus
- Cancer colorectal
- Cancer du thymus
- Carcinome épidermoïde des poumons
Au moins jusqu'à ce que la réponse abscopale soit mieux comprise et que des moyens soient développés pour améliorer la réponse, ce sont les cancers dans lesquels l'effet est le plus susceptible d'être observé. Cela dit, et comme indiqué dans l'étude concluante de 2015 ci-dessus, les cancers qui n'ont pas d'infiltration significative de lymphocytes T tels que le cancer du sein ont montré la réponse.
Caractéristiques du patient
Il existe également des caractéristiques des patients qui peuvent indiquer qui est le plus susceptible d'avoir une réponse abscopale. L'un d'eux est la présence d'un système immunitaire sain. Les personnes qui ont une suppression de la moelle osseuse due à la chimiothérapie, ou qui ont des cancers qui ont infiltré la moelle osseuse, sont moins susceptibles d'avoir la réponse.
La charge tumorale
Le fardeau tumoral est un terme que les médecins utilisent pour décrire l'étendue du cancer dans le corps. Une charge tumorale plus importante peut être liée à un plus grand volume de tumeur, un plus grand diamètre de la tumeur, un plus grand nombre de métastases ou une combinaison de ceux-ci.
Au moins dans les études à ce jour, il semble que les personnes qui ont une charge tumorale plus importante sontmoinssusceptibles d'avoir une réponse abscopale à la radiothérapie et à l'immunothérapie.
Traitements du cancer associés à la réponse abscopale
L'effet abscopal est de loin le plus souvent observé lorsque les médicaments d'immunothérapie sont associés à la radiothérapie, bien que des rapports de cas aient été publiés lorsque la radiothérapie est utilisée seule et avec la cryothérapie (chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate). On pense que l'utilisation de la chimiothérapie combinée à l'immunothérapie peut avoir un effet quelque peu similaire.
Types d'immunothérapie et effet abscopal
Il existe de nombreux types d'immunothérapie, les différentes formes utilisant soit le système immunitaire, soit les principes du système immunitaire pour lutter contre le cancer.
Parmi ceux-ci, les inhibiteurs de point de contrôle ont été évalués le plus largement en ce qui concerne l'effet abscopal. Ces médicaments agissent essentiellement en supprimant les freins du système immunitaire afin qu'il attaque les cellules cancéreuses.
Les inhibiteurs de point de contrôle actuellement approuvés (avec différentes indications) comprennent:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinizi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cémiplimab)
(La plupart de ces médicaments sont des inhibiteurs de PD1 ou PD-L1, Yervoy étant un inhibiteur de CTLA-4.)
D'autres formes d'immunothérapie qui sont à l'étude pour le potentiel d'exploiter l'effet abscopal comprennent des inhibiteurs de point de contrôle supplémentaires, la thérapie par cellules CAR T (un type de thérapie cellulaire adoptive), les modulateurs du système immunitaire (cytokines) et les vaccins contre le cancer.
Types de rayonnement et effet abscopal
L'effet abscopal a été observé le plus souvent avec la radiothérapie externe conventionnelle, mais est également évalué avec la radiothérapie corporelle stéréotaxique, la thérapie par faisceau de protons et d'autres traitements locaux tels que l'ablation par radiofréquence.
Radiothérapie externe
Une revue de 2018 de 16 essais cliniques portant sur des personnes atteintes de mélanome métastatique ayant reçu l'inhibiteur de point de contrôle Yervoy (ipilimumab) plus une radiothérapie a révélé un nombre significatif de taux de réponse abscopale et une amélioration de la survie (sans augmentation significative des effets secondaires). L'effet a été noté dans une médiane de 26,5% des personnes sous l'association Yervoy et la radiothérapie, avec des effets indésirables non supérieurs à ceux des personnes des groupes témoins ayant reçu Yervoy seul.
Avec le cancer du poumon, une étude de 2017Oncologie de la lancette(KEYNOTE-001) ont constaté que les personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé qui avaient déjà été traitées avec des radiations avaient une survie sans progression significativement plus longue et une survie globale améliorée lorsqu'elles étaient traitées par Keytruda (pembrolizumab). site, la survie globale était de 10,7 mois contre 5,3 mois sans radiothérapie.
Il existe plusieurs rapports de cas de l'effet abscopal dans le cancer du poumon non à petites cellules, certains patients ne présentant aucun signe de maladie pendant une période prolongée après l'association de radiothérapie et d'inhibiteurs de point de contrôle.
Des rapports de cas rares ont également noté l'effet abscopal des radiations chez au moins une personne atteinte de cancers tels que le cancer du sein, le cancer de l'œsophage, le cancer du foie et le cancer de la prostate (avec cryothérapie).
Avec radiothérapie corporelle stéréotaxique
L'effet abscopal a également été démontré avec des rayonnements localisés à forte dose sous forme de radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT). Dans une étude de 2018 publiée dans leJournal of Clinical Oncology,les personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ont été affectées à l'un des deux groupes. Un groupe a reçu Keytruda (pembrolizumab) seul, tandis que l'autre a reçu Keytruda en association avec SBRT sur un site de métastase dans les sept jours suivant le début du Keytruda. Le taux de réponse de ceux qui ont reçu l'association était de 41%, contre seulement 19% chez ceux qui ont reçu Keytruda seul.
De même, une étude de 2018 portant sur la combinaison de l'immunothérapie avec SBRT par rapport à l'immunothérapie seule pour les personnes atteintes de mélanome avec métastases cérébrales a révélé que la combinaison était associée à près du double de la survie globale.
Caractéristiques des rayonnements et probabilité de l'effet abscopal
La dose optimale, le fractionnement, le moment et la taille du champ de rayonnement sont encore inconnus, mais les réponses liées au SBRT suggèrent qu'un petit champ de rayonnement a été efficace pour susciter une réponse, du moins pour certaines personnes. Étant donné que les cellules T sont très sensibles aux radiations, un traitement sur une plus grande surface ou un régime de radiothérapie plus long peut réduire les chances que l'effet abscopal soit observé.
Potentiel d'amélioration de la réponse à l'immunothérapie
Une utilisation potentielle passionnante de l'effet abscopal peut être chez les personnes qui ne répondent pas initialement aux médicaments d'immunothérapie (inhibiteurs de point de contrôle). Bien que ces médicaments puissent parfois être très efficaces pour réduire les tumeurs telles que le mélanome ou le cancer du poumon non à petites cellules, et parfois même entraîner une rémission complète, ils ne fonctionnent que chez un pourcentage relativement faible de personnes.
En particulier, les tumeurs qui ont de faibles taux de PD-L1 ou une faible charge de mutation ont tendance à ne pas bien répondre à ces médicaments. Il existe également certains types de tumeurs qui ne répondent pas du tout aux inhibiteurs de point de contrôle.
L'espoir est que les radiations peuvent conduire à ce que ces médicaments agissent chez certaines personnes pour lesquelles ils étaient auparavant inefficaces. Une étude de 2018 publiée dansMédecine de la natureont examiné des personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules métastatique qui ne répondaient pas à Yervoy (ipilimumab) seul par rapport aux personnes traitées par une association de Yervoy et de radiothérapie. Parmi les personnes recevant le traitement combiné, 18% des personnes inscrites et 33% des personnes qui ont pu être correctement évaluées ont eu une réponse objective au traitement. Dans l'ensemble, la combinaison de l'inhibiteur du point de contrôle et des radiations a permis de contrôler la maladie chez 31% des personnes. Parmi ceux qui ont atteint le contrôle de la maladie, la survie globale était de 20,4 mois contre 3,5 mois dans le groupe témoin.
Les cellules immunitaires ont été analysées à la fois chez ceux qui n'ont pas répondu et chez ceux qui ont répondu (chez qui le rayonnement induisait une réponse à Yervoy) pour aider à déterminer le mécanisme qui a conduit à la réponse abscopale. Les biomarqueurs actuels utilisés pour prédire une réponse aux inhibiteurs de point de contrôle - expression de PD-L1 et charge de mutation tumorale - ne prédisaient pas si une personne répondrait.
Au lieu de cela, l'induction de l'interféron-bêta et l'augmentation et la diminution de clones de récepteurs de lymphocytes T distincts ont prédit une réponse, suggérant que le rayonnement pourrait être immunogène (entraîner une réponse immunitaire à la tumeur dans d'autres régions).
Limitations et effets secondaires
À l'heure actuelle, la réponse abscopale n'est notée que chez un petit pourcentage de personnes recevant une combinaison d'inhibiteurs de point de contrôle et de radiothérapie, et de nombreuses questions demeurent. Certaines de ces inconnues comprennent:
- La dose optimale, le fractionnement et la durée du rayonnement (les études à ce jour portant sur des modèles animaux ont été contradictoires)
- La taille optimale du champ de rayonnement (une taille de champ plus petite peut être meilleure car les cellules T sont sensibles au rayonnement)
- Le moment de la radiothérapie par rapport à l'immunothérapie, que ce soit avant, pendant ou après. (Dans l'étude sur le mélanome métastatique, l'utilisation de Yervoy en même temps que la radiothérapie a été efficace, mais d'autres études suggèrent qu'un timing différent peut être préférable et cela peut également varier avec le médicament d'immunothérapie particulier.)
- Si le rayonnement vers certaines régions (par exemple le cerveau ou le foie) est plus susceptible d'entraîner une réponse abscopale que d'autres
De nombreux essais cliniques sont en cours (bien plus d'une centaine) pour répondre à certaines de ces questions. En outre, des études examinent le microenvironnement tumoral dans l'espoir de mieux comprendre la biologie derrière la réponse abscopale pour augmenter les chances qu'elle se produise.
Effets secondaires
Il est important de se pencher non seulement sur l'efficacité des traitements, mais aussi sur l'incidence des effets secondaires et des réactions indésirables lors de la combinaison de la radiothérapie avec l'immunothérapie pour le cancer métastatique. Comme pour tout traitement, des effets secondaires de la radiothérapie peuvent survenir.
Dans les études menées à ce jour, la combinaison de radiothérapie et de médicaments d'immunothérapie est généralement bien tolérée, avec des toxicités similaires à celles observées sur les médicaments d'immunothérapie seuls.
Rôle dans le traitement du cancer aujourd'hui
Il y a actuellement un débat sur la question de savoir si la radiothérapie devrait jamais être utilisée principalement dans l'espoir de provoquer l'effet abscopal, et la plupart des médecins pensent que la radiothérapie associée à des médicaments d'immunothérapie devrait être réservée à ceux qui pourraient bénéficier de la radiothérapie.
Cela est d'autant plus vrai que de nombreuses questions restent sans réponse. Il est heureux, cependant, que la recherche sur l'effet abscopal se développe en même temps que les chercheurs étudient les avantages du traitement des oligométastases, et si le traitement solitaire ou seulement de quelques métastases d'une tumeur solide vers une autre région peut améliorer les résultats.
L'avenir: recherche et impact potentiel
Il y a beaucoup à apprendre sur l'exploitation de l'effet abscopal, et les premières recherches offrent l'espoir de nouvelles utilisations de ce phénomène à l'avenir.
Puisque la combinaison de la radiothérapie et de l'immunothérapie peut fonctionner essentiellement comme un vaccin (apprendre à notre système immunitaire à reconnaître les cellules cancéreuses en «voyant» les cellules cancéreuses tuées par les radiations), l'effet peut être utile dans la création de vaccins anti-tumoraux à l'avenir. Il y a même l'espoir que l'augmentation de l'immunité anticancéreuse de cette manière puisse un jour jouer un rôle non seulement dans les cancers métastatiques, mais aussi dans les cancers à un stade précoce avant la progression et les métastases.
L'évaluation de l'effet abscopal et du rôle du microenvironnement tumoral aide également les chercheurs à mieux comprendre la biologie sous-jacente de la croissance et de la progression du cancer, et pourrait donner lieu à d'autres thérapies à l'avenir.
Un mot de Verywell
Il y a beaucoup à apprendre sur l'effet abscopal lors de la combinaison d'effets locaux tels que la radiothérapie avec des médicaments d'immunothérapie, y compris le mécanisme par lequel cela se produit parfois. On espère que de nouvelles recherches permettront de trouver des moyens d'augmenter les chances que l'effet abscopal se produise chez un plus grand nombre de personnes. Étant donné que les métastases cancéreuses sont responsables de 90% des décès par cancer, la recherche qui traite spécifiquement des métastases est essentielle pour réduire les décès par cancer.
