Malgré plus de 35 ans de recherche, les scientifiques doivent encore trouver un remède contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH): le virus qui cause le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
Le traitement antirétroviral (TAR) a été une avancée majeure qui aide à supprimer le virus, mais ce n'est pas un remède. Et bien qu'il y ait eu quelques cas très médiatisés dans lesquels le VIH aurait été guéri - y compris celui de Timothy Brown, alias le patient de Berlin -, il n'y a pas encore eu d'approche qui puisse éradiquer le VIH de manière cohérente et sûre sur une base individuelle , encore moins à l'échelle mondiale. Même ainsi, des progrès sont réalisés.
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Défis
Il y a plusieurs raisons pour lesquelles trouver un remède contre le VIH / SIDA a été un si long chemin de défi après défi. Le VIH est un virus si complexe, aux multiples facettes et en constante évolution qu'il est difficile de suivre le rythme.
Certains des défis généraux actuels auxquels est confrontée la recherche sur le VIH comprennent:
- Atteindre les populations les plus exposées au risque d'infection et de transmission du VIH
- S'assurer que la recherche a lieu avec le consentement pleinement éclairé des participants, ce qui signifie qu'ils comprennent parfaitement à la fois les risques et les avantages de l'essai
- Développer des candidats vaccins anti-VIH sûrs et efficaces à tester via des essais cliniques avec des primates humains et non humains
- Mieux comprendre les mécanismes de la réponse immunitaire chez l'homme
- Prendre en compte les comorbidités liées au VIH dans la recherche, de sorte que tout remède potentiel profiterait au plus grand nombre de personnes
- Concentration croissante sur l'étude de la rémission observée chez de rares patients ayant arrêté leur traitement
- Définir exactement ce que l’on entend par «guérison» du VIH
- Réduire la stigmatisation qui entoure encore le VIH, dans le but de minimiser son impact sur la participation à la recherche sur le VIH
- Mieux comprendre comment traiter efficacement les coinfections du VIH et gérer les échecs de traitement
Réduction de la transmission
Bien que ce ne soit pas un «remède» en soi, la stratégie du «traitement comme prévention» (TasP) - impliquant la prise quotidienne de médicaments anti-VIH - a été très efficace pour réduire la transmission chez les personnes déjà séropositives.
De plus, en 2020, il a été annoncé que l'espérance de vie des personnes séropositives aux États-Unis était la même que celle de celles qui n'avaient jamais été infectées par le virus - bien qu'elles jouissent de bien moins d'années de bonne santé.
Idéalement, la prochaine étape sera la mise au point d'un vaccin anti-VIH sûr et efficace, mais certains défis se dressent actuellement sur la voie des progrès réalisés dans la recherche.
Variabilité génétique
L'un des obstacles les plus importants à la création d'un vaccin anti-VIH largement efficace est la diversité génétique et la variabilité du virus lui-même.
Le défi du cycle de réplication
Au lieu de pouvoir se concentrer sur une seule souche de VIH, les chercheurs doivent tenir compte du fait qu'elle se réplique si rapidement, ce qui peut provoquer des mutations et de nouvelles souches. Le cycle de réplication du VIH prend un peu plus de 24 heures.
Et bien que le processus de réplication soit rapide, ce n'est pas le plus précis: produire de nombreuses copies mutées à chaque fois, qui se combinent ensuite pour former de nouvelles souches au fur et à mesure que le virus est transmis entre différentes personnes.
Par exemple, dans le VIH-1 (une seule souche de VIH), il existe 13 sous-types et sous-sous-types distincts liés géographiquement, avec une variation de 15% à 20% au sein des sous-types et des variations allant jusqu'à 35% entre les sous-types.
Non seulement c'est un défi dans la création d'un vaccin, mais aussi parce que certaines des souches mutées sont résistantes au TAR, ce qui signifie que certaines personnes ont des mutations plus agressives du virus.
Réservoirs latents
En plus des souches de VIH en constante évolution et en mutation, un autre défi dans le développement d'un vaccin est ce qu'on appelle les réservoirs latents. Ceux-ci sont établis au stade le plus précoce de l'infection par le VIH et peuvent effectivement «cacher» le virus de la détection immunitaire, ainsi que les effets du TAR.
Cela signifie que si le traitement est arrêté un jour, une cellule infectée de manière latente peut être réactivée, ce qui amène la cellule à recommencer à produire le VIH.
Bien que le TAR puisse supprimer les niveaux de VIH, il ne peut pas éliminer les réservoirs latents de VIH - ce qui signifie que le TAR ne peut pas guérir l'infection à VIH.
Épuisement immunitaire
Il y a aussi le défi de l'épuisement immunitaire qui accompagne une infection à VIH à long terme. Il s’agit de la perte progressive de la capacité du système immunitaire à reconnaître le virus et à lancer une réponse appropriée.
Tout type de vaccin contre le VIH, remède contre le sida ou autre traitement doit être créé en tenant compte de l'épuisement immunitaire, en trouvant des moyens de traiter et de compenser la diminution des capacités du système immunitaire d'une personne au fil du temps.
Progrès précoce
Bien que les progrès accomplis pour guérir le VIH aient été lents, il y a encore eu des lueurs d'espoir en cours de route, indiquant que les scientifiques pourraient se rapprocher d'un traitement largement efficace.
Le patient de Berlin
Le cas le plus connu à ce jour est peut-être Timothy Brown, également connu sous le nom de «patient de Berlin», qui est considéré comme la première personne à avoir été «fonctionnellement guérie» du VIH.
Malgré son surnom, Brown est né aux États-Unis mais a été diagnostiqué séropositif en 1995 alors qu'il étudiait en Allemagne. Dix ans plus tard, il a reçu un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et a dû subir une greffe de cellules souches afin d'avoir une chance de survivre au cancer.
Lorsque les médecins ont découvert que Brown correspondait à 267 donneurs (beaucoup de gens ne trouvent pas une seule correspondance), ils ont décidé d'en utiliser un qui avait une mutation appelée CCR5-delta 32, censée être capable d'induire une immunité contre le VIH.
Trois mois après sa greffe de février 2007, le VIH n'était plus détecté dans le sang de Brown. Et tandis qu'il continuait à avoir des complications liées à la leucémie - et nécessitait des greffes supplémentaires de cellules souches - l'infection par le VIH de Brown n'est pas revenue. Cela est resté le cas jusqu'à sa mort en 2020 d'une leucémie.
Les médecins du Brigham and Women's Hospital de Boston ont tenté d'utiliser une technique similaire de greffe de cellules souches sur deux patients entre 2008 et 2012, mais sans recourir à des donneurs porteurs de la mutation delta 32. Bien que les patients aient initialement connu 10 et 13 mois de taux de VIH indétectables, ils ont tous deux subi un rebond viral par la suite.
Le patient de Londres
Une étude de 2019 a été publiée fournissant des détails sur une deuxième personne - Adam Castillejo, cette fois connue sous le nom de «patient de Londres» - qui semble également avoir été fonctionnellement guérie du VIH.
Sa situation était similaire à celle de Brown en ce sens qu'il avait un cancer, reçu une chimiothérapie pour anéantir son système immunitaire, puis une greffe de cellules souches en utilisant des cellules de donneur avec une mutation génétique qui conduit à l'immunité contre le VIH.
Jusqu'à présent, il existe des preuves cliniques que Castillejo est en rémission du VIH-1 depuis 30 mois sans virus détectable capable de se répliquer, bien qu'il ne soit pas clair si cela continuera.
Et bien que l'utilisation d'une greffe de cellules souches pour produire une immunité contre le VIH ait pu être un succès pour Brown et Castillejo, ce n'est pas quelque chose qui sera bientôt utilisé sous sa forme actuelle dans la pratique clinique régulière.
Non seulement ce processus en plusieurs étapes est coûteux, mais il implique également trop de risques et de préjudices potentiels pour le patient.
Parce que Brown et Castillejo avaient tous deux un cancer et avaient de toute façon besoin d'une greffe de cellules souches, trouver un donneur avec la mutation delta 32 avait du sens. Cependant, ce n'est pas une option viable pour une personne sans cancer de suivre ce traitement spécifique.
Malgré les limites pratiques du traitement, ces cas ont offert aux scientifiques des informations qui ont fait progresser la recherche sur la guérison du VIH de manière significative.
Thérapie génique basée sur les cellules souches
Un type de traitement qui montre un potentiel initial est la thérapie génique basée sur les cellules souches - une approche largement informée par le cas de Brown.
Son objectif est de reconstituer une personne atteinte du système immunitaire du VIH en transplantant des cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées avec des gènes anti-VIH, qui peuvent non seulement se renouveler, mais également se multiplier et se différencier en cellules immunitaires matures.
Il y a eu un certain succès dans la recherche précoce de thérapie génique basée sur les cellules souches.
Une étude de 2018 portant sur des singes macaques à queue de cochon infectés par le VIH a révélé qu'une greffe de cellules souches modifiées par le gène était capable de réduire considérablement la taille de leurs «réservoirs viraux» dormants qui pourraient se réactiver pour produire des copies supplémentaires du virus.
Des progrès supplémentaires ont depuis été réalisés avec les primates. Selon une étude de 2021, les chercheurs ont déterminé une formule qui prédirait la dose idéale de cellules souches nécessaire pour guérir le VIH.
Il reste du travail à faire
Bien que l'approche se soit révélée prometteuse chez les primates, elle n'est en aucun cas reproductible à l'échelle mondiale.
Maintenant, l'objectif est de reproduire les effets des greffes de cellules souches de Brown et Castillejo chez d'autres humains, mais sans la toxicité d'avoir à subir une chimiothérapie au préalable.
Anticorps largement neutralisants
Certains des modèles de vaccins les plus prometteurs à ce jour impliquent des anticorps neutralisants à grande échelle (bNAb) - un type rare d'anticorps capable de cibler la majorité des variants du VIH.
Les BNAb ont été découverts pour la première fois chez plusieurs contrôleurs d'élite du VIH - des personnes qui semblent avoir la capacité de supprimer la réplication virale sans TAR et ne montrent aucune preuve de progression de la maladie. Certains de ces anticorps spécialisés, comme le VRC01, sont capables de neutraliser plus de 95% des variants du VIH.
Actuellement, les chercheurs en vaccins tentent de stimuler la production de bNAb.
Une étude de 2019 impliquant des singes est prometteuse. Après avoir reçu une seule injection d'un vaccin anti-VIH, six des 12 singes de l'essai ont développé des anticorps qui ont considérablement retardé l'infection et, dans deux cas, l'ont même empêchée.
bNAbs montrant une promesse
Cette approche en est encore aux premiers stades d'essais sur l'homme, bien qu'en mars 2020, il ait été annoncé que pour la première fois, les scientifiques étaient en mesure de concevoir un vaccin qui induisait les cellules humaines à générer des bNAb.
Il s'agit d'un développement notable, après des années d'études passées, qui, jusqu'à présent, ont été contrecarrées par l'absence d'une réponse bNAb robuste ou spécifique.
Inversion de latence
Tant que les scientifiques ne seront pas en mesure de «nettoyer» les réservoirs latents de VIH, il est peu probable qu’un vaccin ou une approche thérapeutique éradique complètement le virus.
Certains agents, y compris les inhibiteurs d'HDAC utilisés dans le traitement du cancer, se sont révélés prometteurs, mais n'ont pas encore été en mesure d'atteindre des niveaux de clairance élevés sans risquer une toxicité. En plus de cela, les scientifiques ne sont pas sûrs de l'étendue réelle de ces réservoirs.
Néanmoins, on espère que la combinaison d'un agent inversant la latence avec un vaccin (ou d'autres agents stérilisants) pourra réussir avec une stratégie expérimentale curative connue sous le nom de «kick-and-kill» (aka «shock-and-kill») qui fait actuellement l’objet d’une enquête.
Stratégie Kick-and-Kill
C'est un processus en deux étapes:
- Premièrement, des médicaments appelés agents d'inversion de latence sont utilisés pour réactiver le VIH latent caché dans les cellules immunitaires (la partie «coup de pied» ou «choc»).
- Ensuite, une fois que les cellules immunitaires sont réactivées, le système immunitaire du corps - ou les médicaments anti-VIH - peuvent cibler et tuer les cellules réactivées.
Malheureusement, les agents inverseurs de latence seuls ne sont pas capables de réduire la taille des réservoirs viraux.
Une autre stratégie d'inversion de la latence peut impliquer des inhibiteurs de PD-1 comme Keytruda (pembrolizumab) qui se sont révélés prometteurs pour éliminer les réservoirs viraux tout en inversant potentiellement l'épuisement immunitaire.
PD-1 agit comme un point de contrôle immunitaire et est préférentiellement exprimé à la surface des cellules infectées de manière persistante. Mais à ce stade, on ne sait toujours pas si PD-1 joue un rôle fonctionnel dans la latence du VIH et la persistance du réservoir.
Un mot de Verywell
Bien que des progrès soient accomplis pour parvenir à un remède contre le VIH, il est trop tôt pour dire à quel moment une percée pourrait se produire.
Heureusement, les scientifiques ont fait de grands progrès dans la prévention du VIH, en particulier grâce à la prophylaxie pré-exposition (ou PrEP). L'idée derrière la PrEP est de donner aux personnes à haut risque de contracter le VIH, mais qui ne sont pas infectées, la possibilité d'éviter que cela ne se produise en prenant une pilule une fois par jour. Lorsqu'elle est utilisée correctement et systématiquement, la PrEP réduit le risque de contracter le VIH par rapport aux relations sexuelles d'environ 99% et de l'injection de drogues de 74%.
Mais jusqu'à ce qu'un remède soit trouvé, le meilleur résultat pour les personnes vivant avec le VIH est le traitement antirétroviral, qui peut réduire le risque de maladie associée au VIH et maintenir l'espérance de vie - pour ceux qui vivent aux États-Unis - à une durée similaire à celle de ceux qui ne le sont pas. avez le VIH.
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