La thérapie agnostique des tumeurs fait référence aux traitements contre le cancer qui fonctionnent pour tous les types de cancer. En d'autres termes, au lieu de travailler pour un seul type de cancer, comme le cancer du sein, ces traitements peuvent fonctionner pour un certain nombre de cancers différents, par exemple, le mélanome, le cancer du sein et les sarcomes. En outre, ils peuvent travailler pour les adultes et les enfants.
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Au lieu de traitements basés sur l'origine de la tumeur, cette thérapie traite un cancer qui prend naissance n'importe où en fonction des caractéristiques moléculaires particulières qui stimulent la croissance de la tumeur. Bien qu'il se produise dans différents tissus, il n'est pas rare que des types de cancer très différents utilisent la même voie pour se développer.
Une meilleure compréhension de la biologie du cancer, la capacité de faire des tests génomiques pour déterminer ce qui stimule la croissance d'un cancer particulier et la disponibilité de médicaments qui ciblent ces voies ont donné aux chercheurs la capacité de traiter un large éventail de cancers au niveau moléculaire. .
Il n'y a actuellement que quelques médicaments approuvés spécifiquement pour le traitement agnostique des tumeurs, mais on s'attend à ce que cela se développe rapidement dans un très proche avenir. Nous examinerons la définition et l'importance des traitements agnostiques des tumeurs, les exemples actuellement utilisés, ainsi que les avantages et les limites de cette approche thérapeutique.
Définition de la thérapie agnostique des tumeurs
La thérapie agnostique des tumeurs fait référence à l'utilisation de médicaments pour traiter un cancer en fonction de la composition moléculaire d'une tumeur plutôt que du site d'origine du cancer.
Importance
Les traitements du cancer ont évolué de telle sorte qu'avec des types spécifiques de cancer (par exemple le cancer du poumon), les traitements sont déjà souvent choisis en fonction des caractéristiques moléculaires de la tumeur.
Par exemple, avec le cancer du poumon non à petites cellules, plutôt que de choisir des traitements principalement basés sur ce qui est vu au microscope, les tests génomiques (comme le séquençage de nouvelle génération) permettent aux médecins de déterminer si le cancer a une mutation génétique spécifique (ou une autre altération). ) pour lesquels des thérapies ciblées sont désormais disponibles.
Bien qu'un médicament de chimiothérapie particulier puisse être administré pour plus d'un type de cancer, le principe du traitement est différent. La chimiothérapie traite essentiellement toutes les cellules qui se divisent rapidement.
En revanche, les thérapies ciblées (et d'une manière différente, les médicaments d'immunothérapie) ciblent une voie de croissance très spécifique. Deux cancers qui sont du même type et du même stade et qui répondraient de manière similaire à la chimiothérapie, peuvent répondre très différemment au traitement avec un médicament ciblé.
Si la tumeur héberge une mutation, telle qu'une mutation EGFR, l'utilisation d'un médicament qui cible la mutation (tel qu'un inhibiteur d'EGFR) est très susceptible d'entraîner un contrôle de la croissance du cancer. En revanche, si la tumeur ne porte pas cette mutation, il est peu probable qu'elle réponde du tout à l'inhibiteur d'EGFR.
Les traitements qui ciblent ces altérations génomiques spécifiques (que l'on appelle parfois la «signature moléculaire» de la tumeur) ont considérablement changé à la fois le traitement de nombreux cancers, ainsi que l'accent mis sur le développement de médicaments.
Biologie et terminologie
Afin de discuter des traitements agnostiques des tumeurs, il est utile de parler d'une biologie déroutante. Heureusement, les gens deviennent plus autonomes et découvrent leurs cancers, mais ce n'est pas sans rappeler l'apprentissage d'une langue étrangère difficile.
Pour qu'un cancer continue de se développer, les cellules doivent être suffisamment différentes des cellules normales pour qu'elles n'écoutent pas les signaux normaux du corps pour arrêter de croître ou s'éliminer. Il existe des voies complexes impliquées dans la croissance des cellules, et des anomalies à un certain nombre de ces points peuvent conduire à une croissance incontrôlée.
Les mutations géniques (et autres altérations) sont à la base du cancer, et c'est une série de ces mutations qui conduit une cellule à devenir une cellule cancéreuse. Les gènes sont le modèle des protéines, et les protéines, à leur tour, sont les agents qui stimulent ou inhibent différents points de ces voies.
Il existe maintenant un certain nombre de médicaments (et de nombreux autres en développement et en essais cliniques) qui inhibent certaines de ces protéines et, par conséquent, arrêtent la signalisation qui conduit à la croissance continue d'un cancer. Quelques termes semblent très déroutants mais sont assez simples lorsqu'ils sont définis.
Le terme mutation motrice fait référence à une mutation dans un gène qui code pour une protéine qui contrôle la croissance d'un cancer. Les cancers qui ont cette mutation (ou autre altération) sont "dépendants" de la protéine anormale produite pour continuer à croître. Les oncologues utilisent souvent le terme de dépendance aux oncogènes pour décrire ce comportement.
La mutation particulière serait alors appelée la signature moléculaire du cancer.
Critères pour les traitements agnostiques des tumeurs
Pour qu'un traitement soit efficace pour tous les types de cancer, peu de critères doivent être remplis.
- La mutation particulière (ou autre altération) doit être trouvée. En d'autres termes, des tests doivent être disponibles pour détecter l'altération et être effectués assez souvent.
- Les tumeurs qui ont la mutation particulière doivent répondre aux traitements qui ciblent le traitement.
- La mutation doit être trouvée dans de nombreux types de cancer.
Utilisations et exemples
Il existe actuellement quelques médicaments qui ont été approuvés pour une utilisation non tumorale et d'autres qui sont utilisés hors AMM de cette manière. Nous examinerons certains de ces médicaments.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) a été le premier médicament approuvé pour le traitement agnostique des tumeurs en 2017. Ketruda est un anticorps monoclonal PD-a classé comme un inhitibor de point de contrôle (un type de médicament d'immunothérapie). réponse du système immunitaire de l'organisme à un cancer.
Keytruda est approuvé pour les tumeurs solides chez les adultes ou les enfants qui présentent une forte instabilité des microsatélites (MSI-H) ou sont déficientes en réparation des mésappariements (dMMR). Le MSI-H ou le dMMR peuvent être trouvés avec des tests effectués sur la tumeur (PCR ou immunohistochimie).
En 2020, Keytruda a reçu une deuxième approbation indépendante de la tumeur pour les personnes atteintes de tumeurs solides à forte charge de mutation. La charge de mutation est une mesure du nombre de mutations présentes dans une tumeur cancéreuse et est associée (mais pas toujours) à une réponse positive aux médicaments d'immunothérapie.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrectinib) est le deuxième médicament qui a reçu l'approbation pour le traitement agnostique de la tumeur en 2018. Il est approuvé pour les adultes ou les enfants atteints de tumeurs avec des protéines de fusion NTRK. La fusion du gène du récepteur neurotrophique kinase (NTRK) est trouvée dans seulement environ 1% de nombreuses tumeurs solides, comme le cancer du poumon, mais peuvent être présentes dans jusqu'à 60% de certains types de sarcomes.
Certains des types de cancer pour lesquels une réponse a été démontrée comprennent le cancer du poumon, le mélanome, les tumeurs GIST, le cancer du côlon, les sarcomes des tissus mous, les tumeurs des glandes salivaires, le fibrosarcome infantile, le cancer du sein et le cancer du pancréas.
Chez les adultes atteints de tumeurs hébergeant la fusion du gène NTRK, le taux de réponse à Vitrakvi était de 75% à 80%. Dans un essai séparé chez les enfants, le taux de réponse global était de 90%.
Ces réponses ont été observées même lorsque les personnes avaient reçu des traitements antérieurs. Cela confirme à quel point ces tumeurs dépendent de cette voie pour la croissance. Non seulement les réponses étaient élevées, mais l'utilisation de Vitrakvi a permis de gagner certains cas, de permettre aux chirurgiens de pratiquer des chirurgies moins défigurantes sur des enfants.
Rozlytrek
En 2019, la FDA a approuvé l'utilisation de Rozlytrek (entrectinib) pour les personnes atteintes de tumeurs hébergeant la fusion du gène NTRK ainsi que pour le cancer du poumon non à petites cellules avec une altération ROS1.
Le médicament a été approuvé pour les adultes ou les enfants atteints d'un cancer métastatique ou pour lesquels une intervention chirurgicale pourrait entraîner une défiguration importante. Lors de l'évaluation, la réponse globale rare était de 78%.
Les cancers les plus courants dans l'étude étaient le sarcome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer de la thyroïde et le cancer sécrétoire mammaire analogue.
Mutations BRAF
Bien qu'une thérapie spécifique agnostique des tumeurs n'ait pas été approuvée, les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de différents types de cancer porteurs de mutations BRAF répondent souvent au traitement avec des inhibiteurs de BRAF (généralement en combinaison avec un inhibiteur de MEK).
Des mutations BRAF ont été initialement notées (et traitées) chez les personnes atteintes de mélanome métastatique, mais ont maintenant été démontrées dans le cancer du poumon non à petites cellules (environ 3%), le cancer du côlon, la leucémie à cellules poilues, le cancer de la thyroïde, le cancer séreux des ovaires et autres.
Autres exemples
Comme les tests de nouvelle génération sont effectués plus souvent, les chercheurs commencent à voir des altérations génétiques que l'on pensait être isolées d'un type de cancer dans d'autres types.
Par exemple, l'altération observée avec le cancer du sein HER2 positif est présente chez certaines personnes atteintes d'un cancer du poumon.D'autres exemples incluent l'utilisation du médicament Lynparza (olaparib) non seulement pour le cancer du sein, mais aussi pour le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas portant une mutation BRCA.
Essais et essais
Un certain nombre de médicaments sont en cours de développement ainsi que ceux qui font actuellement l'objet d'essais cliniques. Les types d'essais cliniques qui évaluent parfois des médicaments dans différentes classes de cancer comprennent les essais en panier et les essais généraux. L'évaluation est facilitée par un protocole de correspondance de précision appelé NCI-MATCH.
Avantages et limites
Il y a des avantages évidents à pouvoir utiliser un traitement pour plusieurs types de cancer différents, mais il y a aussi des limites.
Avantages
Il va sans dire que les médicaments agnostiques des tumeurs présentent des avantages en matière de recherche et de développement de médicaments. Le développement de médicaments est très coûteux. Mais là où cette approche se démarque vraiment, c'est dans le traitement des cancers rares.
Avec des cancers qui n'affectent qu'un faible pourcentage de la population (par exemple, le fibrosarcome infantile), il ne «paie» pas nécessairement pour une entreprise d'étudier et de développer un médicament. Cela ne veut pas dire que ce n'est pas important, mais les entreprises ont tendance à investir de l'argent de manière à en tirer un profit.
Cependant, avec les traitements non tumoraux, les sociétés pharmaceutiques peuvent recevoir un remboursement lorsque plusieurs personnes atteintes de cancers plus courants bénéficient d'un médicament. Un exemple est Vitrakvi.
Un autre avantage important est que la recherche fait progresser la science entourant le cancer. Mais en étudiant les voies moléculaires de la croissance dans l'espoir de trouver un traitement, de nouvelles voies sont découvertes avec l'espoir de nouveaux traitements.
Limitations / risques
Bien que les thérapies indépendantes des tumeurs puissent sembler être l'objectif thérapeutique du futur, leur utilisation présente un certain nombre de limites.
Tous les cancers ne répondent pas de la même manière
Même lorsque deux types différents de cancer ont la même mutation qui entraîne la croissance du cancer, la réponse à un médicament qui cible cette mutation peut être très différente.
Un exemple est avec les mutations BRAF V600E. Les mélanomes ou les cellules de leucémie à cellules poilues qui hébergent la mutation ont tendance à être très sensibles aux médicaments qui inhibent le BRAF. En revanche, les cancers du côlon qui ont la même mutation n'ont pas tendance à répondre aux inhibiteurs de BRAF.
Deux types de cancer qui ont la même mutation pilote peuvent nécessiter des traitements très différents pour contrôler la croissance.
Une autre limitation est que les tests génomiques ne sont pas encore devenus une routine pour toutes les personnes, même avec des cancers dans lesquels cela serait fortement recommandé (par exemple, avec un cancer du poumon non à petites cellules). Avec certains types de cancers, en particulier ceux qui sont rarement observés, il peut y avoir peu de données sur les caractéristiques moléculaires communes présentes.
Le plus souvent, l'utilisation de médicaments plus récents, en particulier les traitements agnostiques des tumeurs, n'est disponible que dans le cadre d'un essai clinique. Non seulement la participation aux essais cliniques est beaucoup trop faible aux États-Unis, mais il existe des disparités importantes dans la participation qui rendent l'évaluation des traitements selon l'âge, la race, le sexe et plus difficile.
Le développement prend également du temps. Selon une étude, le délai moyen entre la découverte d'un médicament et son test et son approbation aux États-Unis est de 15 ans. Et même lorsque ces traitements atteignent des niveaux avancés dans les essais cliniques, ils ne peuvent toujours aider qu'une minorité de personnes.
Enfin, la plupart des nouveaux traitements contre le cancer sont désormais proposés dans une fourchette qui n'est pas durable.
Un mot de Verywell
Traiter les cancers en fonction des caractéristiques moléculaires n'est pas nouveau, mais l'utilisation de ces traitements pour de nombreux types de cancer peut presque être considérée comme une médecine de précision sur les stéroïdes.
Alors que l'origine d'un cancer (histologie) restera importante, commencer à se concentrer sur le traitement des caractéristiques moléculaires (génomique et anomalies immunologiques, etc.) promet de faire progresser le domaine de l'oncologie d'une manière qui pourrait nous surprendre autant que les progrès récents en thérapie ciblée et l'immunothérapie.
Dans le même temps, il est passionnant de penser que la thérapie agnostique des tumeurs peut conduire à des traitements pour des cancers rares (en particulier ceux chez les enfants) qui n'auraient pas été possibles autrement.
