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Lorsqu'ils ont été introduits pour la première fois en 2015, une nouvelle classe de médicaments anti-cholestérol - les inhibiteurs de la PCSK9 - a créé beaucoup de buzz dans la presse, et même dans la communauté cardiologique. Les premiers inhibiteurs PCSK9 approuvés par la FDA - Repatha (evolucumab) et Praluent (alirocumab) - se sont révélés extrêmement efficaces pour réduire le cholestérol LDL («mauvais» cholestérol), et de nombreux experts étaient optimistes que ces médicaments s'avéreraient être une excellente alternative pour les personnes qui ont des difficultés à prendre ou préfèrent ne pas prendre de statines.
Depuis ce temps (comme c'est souvent le cas avec de nouveaux médicaments très vantés), cet enthousiasme initial a été tempéré par l'expérience, et les cliniciens ont développé des attentes plus réalistes pour les inhibiteurs de PCSK9.
Deux essais cliniques majeurs ont maintenant montré des bénéfices définitifs pour Repatha (evolocumab) et Praluent (alirocumab) dans la réduction des événements cardiovasculaires majeurs. En réponse aux préoccupations en matière de prix, les fabricants de médicaments ont également réduit les prix de ces médicaments et élargi leurs programmes de rabais, les rendant ainsi plus abordables.
Comment fonctionnent les inhibiteurs PCSK9?
Les inhibiteurs de PCSK9 sont des anticorps monoclonaux qui se lient à et inhibent une enzyme régulant le cholestérol appelée proprotéine convertase subtilisine / kexine 9 "(PCSK9). En perturbant l'enzyme PCSK9, cette classe de médicaments peut réduire considérablement les taux circulants de cholestérol LDL. Cela fonctionne comme ce:
La surface des cellules hépatiques contient des récepteurs LDL, qui se lient aux particules LDL circulantes (qui contiennent du cholestérol LDL) et les éliminent du sang. Les particules LDL et les récepteurs LDL sont ensuite déplacés dans les cellules hépatiques, où les particules LDL sont séparées. Les récepteurs LDL retournent ensuite à la surface des cellules hépatiques, où ils peuvent «piéger» davantage de particules LDL.
PCSK9 est une protéine régulatrice qui se lie également aux récepteurs LDL dans les cellules hépatiques. Les récepteurs LDL liés par PCSK9 ne sont pas recyclés à la surface de la cellule, mais sont décomposés à l'intérieur de la cellule.
Par conséquent, PCSK9 limite la capacité du foie à éliminer le cholestérol LDL de la circulation sanguine. En inhibant la PCSK9, ces nouveaux médicaments améliorent efficacement la capacité du foie à éliminer le cholestérol LDL de la circulation et à réduire les taux sanguins de LDL.
Lorsqu'un inhibiteur de la PCSK9 est ajouté à un traitement par statine à haute dose, les taux de cholestérol LDL sont systématiquement conduits en dessous de 50 mg / dL, et souvent à 25 mg / dL ou moins.
Les inhibiteurs PCSK9
Lorsque la protéine régulatrice PCSK9 a été découverte au début des années 2000, les scientifiques ont immédiatement reconnu que l'inhibition de cette protéine devrait entraîner une réduction substantielle des taux de cholestérol LDL. Les sociétés pharmaceutiques se sont immédiatement lancées dans une course pour développer des inhibiteurs de PCSK9.
Il est impressionnant que cet effort ciblé ait conduit si rapidement au développement et à l'approbation d'inhibiteurs efficaces de PCSK9. Les deux médicaments disponibles - Repatha, développé par Amgen, et Praluent, développé par Sanofi et Regeneron - sont des anticorps monoclonaux. L'avantage d'un anticorps monoclonal est qu'il est conçu pour avoir un effet uniquement sur la protéine cible (PCSK9 dans ce cas), et, théoriquement, au moins, nulle part ailleurs.
Les deux médicaments disponibles doivent être administrés par injection sous-cutanée (comme l'insulinothérapie) et sont administrés une ou deux fois par mois.
Essais cliniques avec les inhibiteurs PCSK9
Des essais cliniques précoces ont été menés avec l’évolucumab (les essais OSLER) et l’alirocumab (les essais ODYSSEY), conçus pour évaluer l’innocuité et la tolérabilité de ces nouveaux médicaments.
Dans ces essais, plus de 4 500 patients dont le taux de cholestérol s'était avéré difficile à traiter ont reçu l'un ou l'autre de ces médicaments. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit un inhibiteur de la PCSK9 avec une statine, soit une statine seule. Notez queaucun patient n'a été traité uniquement avec l'inhibiteur PCSK9. Tous les participants à l'étude ont reçu des statines.
Les résultats de tous ces essais étaient similaires - le cholestérol LDL était réduit d'environ 60% chez les patients recevant un inhibiteur de la PCSK9, par rapport aux groupes témoins traités avec une statine seule. Ces premiers essais n'étaient pas spécifiquement conçus pour mesurer les améliorations des résultats cardiovasculaires, mais les résultats observés chez les personnes randomisées pour recevoir un inhibiteur de PCSK9 semblaient prometteurs.
Fin 2016, l'étude GLAGOV a montré que, chez 968 personnes atteintes de maladie coronarienne (CAD) qui ont été randomisées pour recevoir un traitement par evolocumab plus une statine ou une statine seule, celles recevant de l'évolocumab ont connu (en moyenne) une réduction de 1% du volume. de leurs plaques athéroscléreuses - un résultat tout à fait favorable.
Le premier essai majeur conçu pour évaluer les résultats cliniques sur un inhibiteur de la PCSK9, l'essai FOURIER, a été publié début 2017. Cette vaste étude a recruté plus de 27 000 personnes atteintes de coronaropathie et les a de nouveau randomisées pour recevoir de l'évolocumab plus une statine par rapport à une statine seule. Après un suivi moyen de 22 mois, les résultats cliniques dans le groupe evolocumab ont été significativement améliorés d'un point de vue statistique, mais seulement dans une mesure modeste. Plus précisément, le risque de crise cardiaque a été réduit de 1,5%, le risque de nécessiter un traitement médical invasif également de 1,5% et le risque d'accident vasculaire cérébral de 0,4%. L'incidence des décès n'a pas été significativement réduite. S'il est probable que l'ampleur du bénéfice clinique s'améliorera avec des temps de suivi plus longs, il faudra encore quelques années pour documenter avec certitude que c'est le cas.
En novembre 2018, les résultats des essais ODYSSEY-OUTCOMES ont été publiés pour l'alirocumab: les chercheurs ont finalement constaté que le risque d'événements cardiovasculaires récurrents était plus faible chez ceux qui recevaient de l'alirocumab que chez ceux qui recevaient un placebo.
Effets secondaires avec les inhibiteurs PCSK9
Dans les études cliniques avec les inhibiteurs de la PCSK9, une majorité de patients ont présenté au moins certains effets indésirables, principalement des réactions cutanées au site d'injection, mais les effets indésirables comprenaient également des douleurs musculaires (similaires aux effets secondaires musculaires des statines) et des problèmes neurocognitifs (en particulier, l'amnésie. et troubles de la mémoire). Dans les études initiales, ce dernier effet secondaire a été observé chez environ 1 pour cent des patients randomisés pour un inhibiteur de PCSK9.
L'incidence des problèmes cognitifs, bien que faible, a soulevé des signes de mise en garde. Dans une sous-étude de l'essai FOURIER, il n'y avait pas de différences significatives dans la fonction cognitive entre les personnes recevant de l'évolocumab plus une statine, par rapport aux personnes recevant une statine seule. Cependant, la question demeure de savoir si conduire le taux de cholestérol à des niveaux très bas pendant une longue période de temps peut augmenter le risque de déclin cognitif, quels que soient les médicaments utilisés pour le faire. Encore une fois, un suivi à plus long terme est nécessaire pour mieux appréhender cette question importante.
Inhibiteurs PCSK9 en perspective
Les inhibiteurs de la PCSK9 pourraient en effet s'avérer être une avancée majeure dans le traitement du cholestérol et dans la réduction du risque cardiovasculaire. Cependant, malgré tout l'enthousiasme exprimé par de nombreux cardiologues, nous devons garder les choses dans une bonne perspective pour le moment.
Premièrement, alors que les résultats cardiovasculaires avec ces nouveaux médicaments semblent être considérablement améliorés (dans des études à relativement court terme), l'ampleur de l'amélioration jusqu'à présent n'est pas très grande. Un suivi à plus long terme sera nécessaire pour vraiment voir les bienfaits de ces médicaments - et, en particulier, s'ils apporteront éventuellement un bénéfice de mortalité à long terme.
Deuxièmement, comme tous les «médicaments de synthèse» modernes (médicaments conçus sur mesure pour une cible moléculaire spécifique), les inhibiteurs de la PCSK9 sont encore chers. Leur utilisation, au moins dans les premières années, sera presque certainement limitée aux personnes à très haut risque et dont le risque ne peut être considérablement réduit avec les statines, comme les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale.
Troisièmement, alors que l'on parle de ces médicaments comme un substitut au traitement par statine, il convient de noter attentivement que les essais cliniques à ce jour les ont utilisés.en plus destatines, et non à la place des statines. Nous n'avons donc en fait aucune donnée clinique pour nous dire s'ils peuvent s'avérer être des substituts viables aux statines.
Quatrièmement, alors que le profil d'innocuité des médicaments PCSK9 semble jusqu'à présent prometteur, il reste des questions ouvertes; en particulier, quant à savoir si conduire le cholestérol à des taux ultra-bas pendant une longue période de temps peut s'avérer au moins partiellement contre-productif, en particulier en ce qui concerne la fonction cognitive.
Un mot de Verywell
Les inhibiteurs de la PCSK9 sont une nouvelle classe de médicaments abaissant le cholestérol qui sont très efficaces pour réduire le cholestérol, du moins lorsqu'ils sont associés à une statine. Ils se sont avérés très utiles chez les personnes atteintes de cholestérol difficile à traiter, et avec les derniers essais cliniques, il n'y a plus d'incertitude quant à l'efficacité et à la mesure dans laquelle ils améliorent les résultats cliniques.
