Vitrakvi (Larotrectinib) pour le cancer chez les adultes et les enfants

Vitrakvi (larotrectinib) est un médicament anticancéreux qui a reçu l'approbation accélérée de la Food and Drug Administration (FDA) pour une utilisation avec des tumeurs solides avancées chez les enfants ou les adultes avec des protéines de fusion NTRK. Il s'est avéré avoir à la fois un taux de réponse élevé et des avantages durables pour beaucoup. Contrairement à de nombreux médicaments anticancéreux conçus pour être utilisés avec des types spécifiques de cancer, Vitrakvi peut agir sur de nombreux types différents.

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Environ 1 pour cent des tumeurs solides (mais jusqu'à 60 pour cent de certaines tumeurs chez les enfants) contiennent un changement génétique connu sous le nom de fusion du gène du récepteur neutrophique kinase (NTRK). Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif du récepteur de la tropomyosine kinase (TRK) qui bloque l'action des protéines de fusion NTRK qui conduisent à une signalisation TRK incontrôlée et à la croissance tumorale. En plus des avantages, les effets secondaires sont souvent bénins par rapport à de nombreux autres traitements contre le cancer.

Les usages

Vitrakvi est indiqué pour les adultes et les enfants qui ont la fusion du gène NTRK sans mutation de résistance acquise connue, qui ont soit un cancer métastatique soit un cancer localement avancé (pour lequel la chirurgie serait cancer a progressé suite à ces traitements).

Le diagnostic de la fusion génique peut être effectué sur le séquençage de nouvelle génération (voir ci-dessous). C'est cette «empreinte» génétique spécifique qui détermine qui peut répondre au médicament, ce qui fait de Vitrakvi une thérapie ciblée contre le cancer.

Types de cancer

Alors qu'une moyenne de 1% des tumeurs solides contient des protéines de fusion NTRK, l'incidence du gène de fusion peut atteindre 60% ou plus dans certains types de tumeurs rares, tels que le fibrosarcome infantile et les tumeurs des glandes salivaires. Alors qu'un pour cent peut sembler être un petit nombre, le gène de fusion a été trouvé dans un très large éventail de types de tumeurs, qui représentent un grand nombre de personnes.

Dans les études conduisant à l'approbation, les types de cancer qui ont été traités (et combien de fois ils ont été traités) avec le larotrectinib incluaient une variété de tumeurs différentes.

Comment est-ce utilisé?

Vitrakvi est administré deux fois par jour, sous forme de gélules ou de solution buvable. La dose pour adulte est de 100 mg deux fois par jour, et cela se poursuit jusqu'à ce qu'une tumeur progresse ou que les effets secondaires limitent le traitement.

Etudes de recherche

Vitrakvi a été approuvé à la suite de trois essais cliniques chez des adultes et des enfants qui ont démontré une efficacité marquée.

Une étude publiée dansLe New England Journal of Medicinea examiné 55 adultes et enfants âgés de 4 mois à 76 ans. Dans cette étude, le taux de réponse était de 75 pour cent (par un examen radiologique indépendant) et de 80 pour cent selon l'investigateur de la réponse. On ne sait pas encore combien de temps la réponse se poursuivra, car la durée médiane de réponse (la durée après laquelle 50% des cancers auraient progressé et 50% seraient toujours contrôlés) n'a pas été atteinte à 8,3 mois de suivi.

Le degré de réponse variait, avec 13 pour cent de réponses complètes, 62 pour cent de réponses partielles et 9 pour cent avec une maladie stable. Plus de la moitié des personnes sont restées sans progression après un an.

Lorsque le médicament a été mis en route pour la première fois, le délai médian avant qu'une réponse ne soit évidente était de 1,8 mois.

Bien que de telles réponses puissent ne pas sembler importantes pour certains, il est important de noter en quoi cela diffère des traitements traditionnels tels que la chimiothérapie. Avec la chimiothérapie, la plupart des gens prendraient environ 6 mois pour progresser avec des cas de cancer avancé.

Étude pédiatrique

Une autre étude publiée dansOncologie de la lancettea examiné l'efficacité du larotrectinib chez les nourrissons, les enfants et les adolescents âgés de 1 mois à 21 ans et a trouvé un taux de réponse de 90% chez les enfants qui avaient des tumeurs avec le gène de fusion.

C'était remarquable, car ces enfants avaient tous des tumeurs solides métastatiques ou localement avancées ou des tumeurs cérébrales / de la moelle épinière qui avaient progressé, rechuté ou n'avaient pas du tout répondu aux thérapies actuellement disponibles.

Les enfants qui ont été traités mais qui n'avaient pas le gène de fusion n'ont pas eu de réponse objective.

Alors que la plupart des personnes étudiées avaient des tumeurs métastatiques, deux des enfants avaient un fibrosarcome infantile non métastatique mais localement avancé, dans lequel le traitement conventionnel entraînerait la perte d'un membre. Les tumeurs de ces enfants ont suffisamment rétréci pour qu'ils puissent subir une intervention chirurgicale épargnant les membres à des fins curatives, et sont restés exempts de cancer après 6 mois de suivi.

Plusieurs essais cliniques soutenus par l'Institut national du cancer sont en cours pour étudier davantage le médicament et ses effets sur différents types et stades de cancer.

Comment les gènes mutent

Les thérapies ciblées sont des médicaments qui ciblent des voies ou récepteurs spécifiques qu'un cancer utilise pour se développer. Ces thérapies diffèrent des médicaments de chimiothérapie (médicaments conçus pour éliminer toutes les cellules à division rapide) en ce qu'elles ciblent spécifiquement le cancer. Pour cette raison, les thérapies ciblées ont souvent moins d'effets secondaires que la chimiothérapie.

Les gènes

Notre ADN est composé de chromosomes, et sur ces chromosomes se trouvent des milliers de gènes. Les gènes peuvent être considérés comme un «code» utilisé pour tout créer, de la couleur des yeux aux protéines impliquées dans la croissance des cellules.

Les mutations

Dans les mutations, différentes «lettres» peuvent être insérées, supprimées ou réorganisées de sorte que ce code énonce un message incorrect pour la fabrication d'une protéine. Dans les gènes de fusion, une partie d'un gène est fusionnée avec un autre gène. Il existe deux types de ces changements génétiques associés au cancer, notamment:

• les mutations héréditaires ou germinales, qui sont des gènes anormaux avec lesquels une personne est née. Certains d'entre eux peuvent prédisposer une personne au développement d'un cancer. (Un exemple est les mutations du gène BRCA associées au cancer du sein.)
• les mutations acquises ou somatiques, qui sont des changements qui se produisent après la naissance en réaction à des cancérogènes environnementaux, ou simplement en raison des processus métaboliques normaux des cellules. Lorsque des changements génétiques se produisent dans les gènes qui codent pour les protéines contrôlant la croissance des cellules cancéreuses (mutations motrices), un cancer peut se développer.

Gènes du cancer

Des mutations dans deux types de gènes peuvent conduire au développement d'un cancer (et souvent, des changements génétiques dans les deux sont présents).

Deux types de gènes qui mènent au cancer

1. Gènes suppresseurs de tumeurs
2. Oncogènes

Les gènes suppresseurs de tumeurs codent pour des protéines qui réparent l'ADN endommagé dans les cellules, ou éliminent la cellule si elle ne peut pas être réparée. Lorsqu'elles ne sont pas réparées, ces cellules peuvent devenir des cellules cancéreuses. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont souvent autosomiques récessifs, ce qui signifie que les deux copies doivent être mutées ou modifiées pour que le risque de cancer se produise. Les gènes BRCA sont des exemples de gènes suppresseurs de tumeurs.

Les oncogènes sont souvent autosomiques dominants et sont impliqués dans la croissance et la division des cellules. Lorsque ces gènes sont anormaux, ils peuvent être visualisés comme des protéines de contrôle pour appuyer sur l'accélérateur d'une voiture (en maintenant une cellule en division) sans jamais s'arrêter.

Mode d'action

Alors que de nombreuses thérapies ciblées ciblent des mutations spécifiques dans les cellules cancéreuses (qui codent par la suite pour des protéines anormales), Vitrakvi cible les protéines qui résultent d'une fusion du gène du récepteur neurotrophique tyrosine kinase (NTRK).

Les récepteurs kinases de la tropomyosine (TRK) sont un groupe de protéines de signalisation impliquées dans la croissance des cellules. Lorsque les gènes qui fabriquent ces protéines sont anormalement fusionnés à un autre gène, le gène peut être «activé», ce qui entraîne des signaux qui provoquent la croissance d'un cancer.

Le larotrectinib peut inhiber ces signaux anormaux de sorte que le cancer ne se développe plus. À l'heure actuelle, le larotrectinib est le seul inhibiteur sélectif de TRK étudié.

Médecine de précision

Des médicaments tels que Vitrakvi (larotrectinib) sont une composante importante de ce que l'on appelle la médecine de précision. La médecine de précision est une approche qui examine des informations spécifiques sur la tumeur d'une personne (comme les changements génétiques discutés ci-dessus) pour diagnostiquer et traiter le cancer. Ceci est en contraste avec l'approche «taille unique» pour traiter les cancers sur la base du seul type de cellule.

Le nombre de personnes atteintes de cancer qui pourraient bénéficier de la médecine de précision varie selon le type de tumeur, mais on estime que toutes les thérapies de médecine de précision combinées (y compris le larotrectinib) peuvent actuellement fonctionner chez 40 à 50% de l'ensemble des personnes.

Les options de traitement de la médecine de précision sont généralement évaluées en fonction du type de tumeur, mais maintenant cela est en train de changer. Keytruda (pembrolizumab) a été le premier traitement médical de précision utilisé dans tous les types de cancer, et maintenant le larotrectinib est le deuxième.

Profilage moléculaire

Afin de savoir si une personne atteinte de cancer pourrait bénéficier d'une médecine de précision, il est important de connaître non seulement le type ou le sous-type de cancer, mais également les changements moléculaires et génétiques sous-jacents qui sont présents. Par exemple, les tests moléculaires (profilage génétique) des cancers du poumon sont désormais recommandés pour la majorité des personnes chez qui la maladie est diagnostiquée (toute personne atteinte d'un cancer du poumon non à petites cellules).

Séquençage de nouvelle génération

Bien que des tests de mutations géniques spécifiques puissent être effectués pour des cancers spécifiques, la détection des changements génétiques dans les tumeurs telles que le gène de fusion NTRK nécessite un séquençage de nouvelle génération. Ce test est beaucoup plus complet et recherche les mutations, l'amplification génique et les fusions (telles que les fusions TRK) qui peuvent être ciblées par les médicaments actuels.

Le gène de fusion NTRK a été découvert dans les années 1980, mais il a fallu attendre la disponibilité du séquençage de nouvelle génération pour que les scientifiques puissent tester la présence de ce gène dans différents cancers.

Des modifications telles que le gène de fusion NTRK sont appelées «agnostiques de la tumeur», ce qui signifie qu'elles peuvent être trouvées dans de nombreux types différents de cancer.

Effets secondaires

Les effets secondaires du traitement du cancer sont bien connus de beaucoup, en particulier ceux liés à la chimiothérapie. Heureusement, les effets secondaires liés au larotrectinib étaient relativement peu nombreux et légers. Les effets secondaires sont classés sur une échelle de 1 à 5, 5 étant le pire. Dans les études, 93 pour cent des patients ont eu des effets secondaires classés en grade 1 ou 2, 5 pour cent avaient des symptômes de grade 3 et aucun effet de grade 4 ou 5 n'a été noté.

Il est encore plus important qu'aucune personne n'ait dû cesser de prendre des médicaments en raison d'effets secondaires, et seulement 13 pour cent ont nécessité une diminution de la dose pour cette raison. Même lorsque la dose était réduite pour ces personnes, cependant, le médicament n'était pas moins efficace.

Les effets secondaires les plus courants comprenaient:

• Anémie (17 à 22 pour cent)
• Augmentation des tests de la fonction hépatique (22 à 44 pour cent)
• Gain de poids (4 pour cent)
• Diminution du nombre de globules blancs (21 pour cent)

Chez certains patients, des nausées extrêmes et une diminution de la fraction d'éjection se sont avérées être des effets secondaires supplémentaires ressentis au cours des 28 jours suivant l'essai.

Résistance acquise

La résistance est la raison pour laquelle la plupart des cancers progressent lors de traitements tels que la thérapie ciblée, et 11 pour cent des personnes étudiées ont développé une résistance menant à une progression de la maladie.

On pense que la résistance est le plus souvent due à des mutations acquises qui altèrent la NTRK et, espérons-le (comme nous l'avons vu avec plusieurs autres thérapies ciblées), des médicaments de deuxième et troisième génération de cette catégorie seront développés pour ceux qui font face à une résistance.

Coût

Le coût du larotrectinib, comme les médicaments anticancéreux plus récemment approuvés, est substantiel. Il est difficile de fixer le prix de ce médicament d'autant plus qu'aucun autre médicament contemporain comme celui-ci n'est disponible.

Il est important de vérifier auprès de votre fournisseur de soins de santé quels traitements sont couverts par votre assurance.

Un mot de Verywell

Le vitrakvi (larotrectinib) est unique en ce qu'il peut agir pour de nombreux types de cancer différents pour répondre aux besoins d'une population diversifiée de personnes. Il semble également offrir une efficacité inédite pour certains types de tumeurs rares tels que le fibrosarcome infantile.

La médecine de précision permet aux médecins de traiter les cancers en fonction des différences moléculaires des tumeurs, et pas seulement des cellules vues au microscope. Enfin, pour ceux qui sont frustrés par le temps qu'il faut pour la recherche et le développement de nouveaux médicaments anticancéreux, le larotrectinib est un prototype de médicament qui a rapidement atteint ceux qui pourraient en bénéficier grâce à une désignation révolutionnaire et à une approbation accélérée.