Fenfluramine pour le traitement de l'épilepsie

La fenfluramine est actuellement étudiée pour le contrôle des crises dans certains types d'épilepsie. À l'heure actuelle, la société pharmaceutique Zogenix a obtenu la permission de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour étudier la fenfluramine en vue de son utilisation comme traitement de l'épilepsie. Des essais cliniques sont en cours, et certains résultats de la phase précoce sont déjà disponibles. Cependant, ce médicament n'est actuellement approuvé par la FDA pour aucune utilisation.

La fenfluramine a déjà été utilisée de manière limitée pour le traitement de l'épilepsie en Belgique, et les résultats ont été suivis de près.

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Une histoire troublée

Bien que la fenfluramine n'ait jamais été approuvée pour le traitement de l'épilepsie, ce n'est pas un nouveau médicament. Il a été considéré comme un coupe-faim très efficace pendant de nombreuses années et, dans le passé, il a été approuvé par la FDA pour le traitement de l'obésité.

La fenfluramine était un ingrédient du produit populaire Fen-Phen, et elle était également commercialisée sous le nom de Pondimin. On a constaté que la fenfluramine provoquait des effets secondaires graves, notamment un épaississement des valves cardiaques et une hypertension pulmonaire. Il a été retiré du marché mondial à la fin des années 1990 en raison de ces problèmes de sécurité.

En raison des effets secondaires potentiellement mortels, une attention particulière est accordée à la santé cardiaque et pulmonaire à mesure que la recherche progresse.

Les indications

Il existe de nombreux types d'épilepsie et, à l'heure actuelle, plus de 20 médicaments différents sont approuvés par la FDA pour traiter le trouble. Ces médicaments ne fonctionnent pas tous pour chaque type d'épilepsie et, si vous avez des crises, votre médecin vous prescrira un médicament anti-épileptique efficace pour contrôler votre type de crise en particulier.

Selon Zogenix, la fenfluramine est spécifiquement étudiée pour traiter le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut (LGS).

Syndrome de Dravet

Les enfants et les adultes atteints du syndrome de Dravet présentent généralement plusieurs types de crises réfractaires (c'est-à-dire celles qui ne peuvent pas être contrôlées avec une prise en charge médicale standard), y compris des crises tonico-cloniques et des crises myocloniques. Celles-ci se produisent fréquemment, voire plusieurs fois par jour.

Une étude européenne de 2017 a inclus neuf patients, âgés de 1 à 29 ans, atteints du syndrome de Dravet. En moyenne, les participants à l'étude ont connu environ 15 crises motrices majeures par mois avant le début de l'étude.

Ils ont chacun reçu un traitement allant de 0,25 milligrammes (mg) / kilogramme (kg) par jour à 1,0 mg / kg par jour, avec une dose maximale de 20 mg par jour.

Selon les journaux des crises tenus par les participants ou leurs parents, tous les participants ont présenté une fréquence de crises plus faible avec la fenfluramine. Le taux d'amélioration moyen était de 75%.

Une étude de suivi prolongé de 10 personnes atteintes du syndrome de Dravet qui avaient pris une faible dose de flenfluramine à long terme a examiné l'état cardiaque. Les chercheurs ont déclaré:

• Deux personnes avaient un épaississement valvulaire cliniquement insignifiant et stable.
• Aucun des 10 n'a montré de signes d'hypertension pulmonaire ou de valvulopathie cardiaque.

Syndrome de Lennox-Gastaut (LGS)

Le LGS est un syndrome d'épilepsie caractérisé par plusieurs types de crises. Comme pour le syndrome de Dravet, les crises sont fréquentes et difficiles à contrôler avec un traitement médical standard (réfractaire).

Une étude européenne publiée en 2018 sur 13 personnes a examiné les effets de l'ajout de la fenfluramine sur les crises associées au LGS. Les participants ont reçu une solution orale de chlorhydrate de fenfluramine, commençant à une dose de 0,2 mg / kg par jour (divisée en deux doses distinctes), avec des augmentations graduelles et un maximum de 0,8 mg / kg ou 30 mg par jour.

En moyenne, les volontaires de l'étude ont connu une réduction de 53% de leurs crises convulsives lors de l'utilisation de fenfluramine.

Comment ça fonctionne

La fenfluramine est un dérivé d'amphétamine, ce qui signifie qu'elle est étroitement liée à l'épinéphrine et à la noradrénaline que votre corps fabrique naturellement. Ces stimulants accélèrent la fréquence cardiaque, augmentent la tension artérielle, diminuent l'appétit et ralentissent la digestion. La similitude chimique avec l'amphétamine est probablement la raison pour laquelle la fenfluramine supprime l'appétit et pourrait également expliquer certains des effets secondaires.

La fenfluramine augmente également la sérotonine (5 HT), un neurotransmetteur qui agit principalement dans le cerveau, l'intestin et les plaquettes.

Les médicaments qui interagissent avec la 5 HT sont généralement utilisés pour traiter la dépression et l'anxiété, pas l'épilepsie. Cependant, de nouvelles preuves suggèrent que la 5 HT peut stabiliser l'activité nerveuse dans le cerveau, ce qui a été suggéré comme un mécanisme possible par lequel elle réduit les crises.

Dosage

Certains anticonvulsivants peuvent être mesurés avec des taux sanguins et la dose peut être surveillée en fonction des lignes directrices cibles. À l'heure actuelle, il n'y a pas de taux plasmatique cible standard de fenfluramine, de sorte que la dose est actuellement gérée en fonction de la dose recommandée par poids, de la réponse aux crises cliniques et des effets secondaires observés.

Dans les études expérimentales, la fenfluramine a été utilisée à une dose comprise entre 20 et 60 mg par jour. Il a également été utilisé à une dose comprise entre 0,2 et 3 mg / kg par jour. Si jamais établie, la dose recommandée peut être basée sur les doses utilisées dans ces études de recherche.

Généralement, pour le traitement de l'épilepsie réfractaire, une dose d'anticonvulsivant est augmentée progressivement jusqu'à ce que les crises soient bien contrôlées, tandis que dans le même temps, les effets secondaires sont étroitement surveillés. Le médicament peut devoir être arrêté si les effets secondaires sont intolérables.

Effets secondaires

Jusqu'à présent, les études examinant la fenfluramine en tant que traitement de l'épilepsie ont été de petite taille, comprenant généralement moins de 100 participants chacune. Cependant, il y a eu un certain nombre d'études, et un total combiné de plusieurs milliers de participants ont pris part à la recherche sur l'épilepsie à la fenfluramine au cours des dernières années.

Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés comprennent:

• Perte de poids
• Somnolence
• La diarrhée
• Constipation
• Bouche sèche
• Insomnie
• Faux sentiment de bien-être
• Rythme cardiaque rapide
• La nausée
• Nervosité / anxiété

Parfois, les effets secondaires étaient diminués lorsque la dose de médicament était réduite. La perte de poids est cohérente avec l'histoire de la fenfluramine comme traitement de l'obésité, et elle est probablement due à la suppression de l'appétit.

La perte d'appétit elle-même peut poser un problème pour les enfants atteints de LGS et du syndrome de Dravet, en particulier pour ceux qui ont de graves déficits cognitifs. Jusqu'à présent, cependant, les participants à l'étude n'ont pas connu de perte de poids excessive ou de malnutrition.

Le potentiel d'effets secondaires pulmonaires (poumon) ou cardiaques (cœur) est préoccupant, étant donné le profil de sécurité de la fenfluramine lorsqu'elle était utilisée comme coupe-faim. Les participants à l'étude de recherche étaient généralement suivis d'un échocardiogramme, un test qui visualise les mouvements du cœur et évalue les valves cardiaques.

Les observations de l'étude sur l'épilepsie suggèrent que les effets pulmonaires et cardiaques peuvent ne pas être aussi graves ou aussi fréquents que ceux observés lorsqu'il était utilisé pour le traitement de l'obésité. Cela peut être dû au fait que la dose de fenfluramine dans le traitement de l'épilepsie est considérée comme relativement faible par rapport à celle utilisée pour le traitement de l'obésité.

Si vous ou votre enfant recevez de la fenfluramine à un moment donné dans le futur, il est important que vous consultiez votre médecin régulièrement afin que vous puissiez être étroitement surveillé. Cela peut aider à identifier les effets secondaires graves dès le début, offrant ainsi la possibilité d'un traitement efficace.

Les interactions

Ce médicament ne doit pas être pris dans les 14 jours suivant la prise de médicaments de la classe des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), car cela peut entraîner une interaction dangereuse.

L'association de la fenfluramine à une anesthésie générale peut augmenter les risques cardiaques, ce qui pourrait nécessiter une surveillance supplémentaire pendant la chirurgie.

La fenfluramine peut interagir négativement avec certains médicaments, notamment:

• Médicaments contre l'hypertension, tels que la guanéthidine, la méthyldopa et la réserpine
• Médicaments qui dépriment le système nerveux central

Contre-indications

La fenfluramine n'est pas sans danger pour plusieurs groupes de personnes. Il doit être prescrit avec plus de prudence pour les personnes ayant:

• Alcoolisme
• Glaucome
• Hypertension (pression artérielle élevée)
• Diabète de type 1
• Diabète de type 2
• Maladie psychotique, comme la schizophrénie
• Antécédents d'abus de drogues

Ce médicament est qualifié de catégorie de grossesse C, ce qui signifie qu'il y a un manque d'informations sur les anomalies congénitales et les complications liées à la grossesse. La fenfluramine n'a pas été étudiée pendant l'allaitement.

L'avenir de la fenfluramine

À l'heure actuelle, Zogenix International détient la licence exclusive d'utilisation de la fenfluramine à faible dose pour le traitement du syndrome de Dravet. La FDA a accordé la désignation Zoginex Breakthrough Therapy pour ZX008, qui est la fenfluramine à faible dose étudiée en tant que produit expérimental.

Le processus en cours implique des études de recherche contrôlées, qui nécessitent une approbation formelle. Les résultats concernant l'efficacité, les effets indésirables et les effets secondaires sont collectés et présentés à la FDA, qui considère les risques et les avantages lors de l'examen d'un nouveau médicament pour approbation éventuelle. En février 2019, la FDA a refusé la demande de ZX008 pour le syndrome de Dravet.

La question de savoir si le médicament sera finalement approuvé pour le traitement de l'épilepsie réfractaire dans le syndrome de Dravet ou le LGS dépend du résultat des autres preuves, ce qui est difficile à prédire.

Parfois, les personnes atteintes de troubles médicaux réfractaires comme le syndrome de Dravet et le LGS choisissent de participer à des études de recherche. Il y a plusieurs avantages et inconvénients à cela. Les avantages comprennent l'accès à des médicaments plus récents qui ne sont pas encore approuvés, ainsi qu'un suivi médical rapproché et des tests de diagnostic, souvent à faible coût ou gratuitement.

Les inconvénients comprennent l'exposition à des médicaments qui peuvent présenter des risques potentiellement inconnus et une efficacité discutable, ainsi que la possibilité d'être placé dans un groupe de volontaires qui ne reçoivent peut-être pas de traitement.

Un mot de Verywell

Lorsque vous avez une condition médicale pour laquelle il n'y a pas de traitement efficace, comme l'épilepsie réfractaire, cela peut parfois sembler accablant et désespéré. Si vous ou votre proche décidez d'essayer de nouveaux médicaments, de nouvelles procédures ou de participer à des recherches expérimentales, assurez-vous de discuter de cette option avec votre médecin et examinez attentivement toutes les informations disponibles. Utilisez notre guide de discussion avec le médecin ci-dessous pour vous aider à démarrer cette conversation.

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