Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est un rétrovirus dont les gènes sont codés avec de l'acide ribonucléique (ARN) au lieu de l'acide désoxyribonucléique (ADN).
Un rétrovirus diffère d'un virus traditionnel par la façon dont il infecte, se réplique et provoque des maladies.
Le VIH est l'un des deux seuls rétrovirus humains de sa classe, l'autre étant le virus T-lymphotrope humain (HTLV).
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Qu'est-ce qu'un rétrovirus?
Le VIH et le HTLV sont classés comme virus à ARN du groupe IV de la familleRetroviridae.Ils travaillent en insérant leur matériel génétique dans une cellule puis en modifiant sa structure génétique et sa fonction afin de se répliquer.
Le VIH est en outre classé comme un lentivirus, un type de rétrovirus qui se lie à une protéine spécifique appelée CD4.
Retroviridaeles virus peuventinfectent les mammifères (y compris les humains) et les oiseaux et sont connus pour provoquer des troubles d'immunodéficience ainsi que des tumeurs.
Leur caractéristique déterminante est une enzyme appelée transcriptase inverse, qui transcrit l'ARN en ADN.
Dans la plupart des cas, les cellules convertissent l'ADN en ARN afin qu'il puisse être transformé en diverses protéines. Mais dans les rétrovirus, ce processus se produit en sens inverse (d'où la partie «rétro»), où l'ARN viral est transformé en ADN.
Comment le VIH infecte
Le VIH diffère du HTLV en ce que ce dernier est un deltarétrovirus. Alors que les deux sont caractérisés par une transcription inverse, les lentivirus se répliquent de manière agressive, tandis que les deltarétrovirus ont une réplication active minimale une fois qu'une infection a été établie.
Pour que le VIH infecte d'autres cellules du corps, il passe par un cycle de vie (ou réplication) en sept étapes, ce qui a pour résultat de transformer une cellule hôte en une usine génératrice de VIH. Voici ce qui se passe:
- Liaison: Après avoir trouvé et attaqué une cellule CD4, le VIH s'attache à des molécules à la surface de la cellule CD4.
- Fusion: une fois que les cellules sont liées ensemble, l'enveloppe virale du VIH fusionne avec la membrane cellulaire CD4, permettant au VIH d'entrer dans la cellule CD4.
- Transcription inverse: après avoir pénétré dans une cellule CD4, le VIH libère puis utilise une enzyme de transcriptase inverse pour convertir son ARN en ADN.
- Intégration: La transcription inverse donne au VIH la chance d'entrer dans le noyau de la cellule CD4, où, une fois à l'intérieur, il libère une autre enzyme appelée intégrase, qu'il utilise pour insérer son ADN viral dans l'ADN de la cellule hôte.
- Réplication: maintenant que le VIH est intégré dans l'ADN de la cellule CD4 hôte, il commence à utiliser la machinerie déjà à l'intérieur de la cellule CD4 pour créer de longues chaînes de protéines, qui sont les éléments constitutifs de plus de VIH.
- Assemblage: Maintenant, les nouveaux ARN du VIH et les protéines du VIH fabriqués par la cellule hôte CD4 se déplacent à la surface de la cellule et forment un VIH immature (non infectieux).
- Bourgeonnement: Ce VIH immature - qui n'est pas capable d'infecter une autre cellule CD4 - force alors son chemin hors de la cellule CD4 hôte. Là, il libère une autre enzyme du VIH appelée protéase, qui rompt les longues chaînes protéiques du virus immature. Ce faisant, il crée le virus mature - et maintenant infectieux -, qui est maintenant prêt à infecter d'autres cellules CD4.
Cibles pour la thérapie
En comprenant les mécanismes de réplication décrits ci-dessus, les scientifiques sont capables de cibler et de bloquer certaines étapes du cycle de vie du VIH.
En perturbant sa capacité de réplication, la population virale peut être réprimée à des niveaux indétectables, ce qui est l'objectif des médicaments antirétroviraux contre le VIH.
Actuellement, il existe neuf classes différentes de médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter le VIH, regroupées par stade du cycle de vie qu'ils bloquent:
Inhibiteur d'entrée / de fixation
Ce qu'ils font: Se lier à une protéine sur la surface externe du VIH, empêchant le VIH de pénétrer dans les cellules CD4.
Médicament (s) compris dans cette classe: Fostemsavir
Inhibiteur de post-attachement
Ce qu'ils font: Bloquez les récepteurs CD4 à la surface de certaines cellules immunitaires dont le VIH a besoin pour pénétrer dans les cellules.
Médicament (s) compris dans cette classe: Ibalizumab-uiyk
Inhibiteur de fusion
Ce qu'ils font: Empêcher le VIH de pénétrer dans les cellules CD4 du système immunitaire.
Médicament (s) compris dans cette classe: Enfuvirtide
Antagonistes du CCR5
Ce qu'ils font: Bloquez les corécepteurs CCR5 à la surface de certaines cellules immunitaires dont le VIH a besoin pour pénétrer dans les cellules.
Médicament (s) compris dans cette classe: Maraviroc
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Ce qu'ils font: Bloquez la transcriptase inverse, une enzyme dont le VIH a besoin pour se reproduire.
Médicament (s) de cette classe: abacavir, emtricitabine, lamivudine, fumarate de ténofovir disoproxil, zidovudine
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Ce qu'ils font: Se lient à la transcriptase inverse et la modifient plus tard, une enzyme dont le VIH a besoin pour se copier.
Médicament (s) de cette classe: Doravirine, éfavirenz, étravirine, névirapine, rilpivirine
Inhibiteurs de protéase (IP)
Ce qu'ils font: Bloquer la protéase du VIH, une enzyme dont le VIH a besoin pour se reproduire.
Médicament (s) de cette classe: Atazanavir, darunavir, fosamprénavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Inhibiteur de transfert de brin Integrase (INSTI)
Ce qu'ils font: Bloquer l'intégrase du VIH, une enzyme dont le VIH a besoin pour se reproduire.
Médicament (s) de cette classe: cabotégravir, dolutégravir, raltégravir
Enhancers pharmacocinétiques ("boosters")
Ce qu'ils font: Utilisé dans le traitement du VIH pour augmenter l'efficacité d'un médicament anti-VIH inclus dans un schéma thérapeutique anti-VIH.
Médicament (s) compris dans cette classe: Cobicistat
Pourquoi n'y a-t-il pas un seul médicament antirétroviral qui puisse tout faire?
En raison de la forte variabilité génétique du VIH, une thérapie antirétrovirale combinée est nécessaire pour bloquer les différentes étapes du cycle de vie et assurer une suppression durable. À ce jour, aucun médicament antirétroviral n'est capable de faire cela.
Défis et objectifs
Les lentivirus se répliquent de manière agressive - avec un temps de doublement de 0,65 jour pendant une infection aiguë - mais ce processus de réplication est sujet à des erreurs. Cela se traduit par un taux élevé de mutation, au cours duquel plusieurs variantes du VIH peuvent se développer chez une personne en une seule journée.
Beaucoup de ces variantes sont non viables et incapables de survivre. D'autres sont viables et posent des défis pour le traitement et le développement de vaccins.
La résistance aux médicaments
Un défi important pour traiter efficacement le VIH est la capacité du virus à muter et à se reproduire pendant qu'une personne prend des médicaments antirétroviraux.
C'est ce qu'on appelle la résistance aux médicaments anti-VIH (VIHDR) et cela peut compromettre l'efficacité des options thérapeutiques actuelles et l'objectif de réduction de l'incidence, de la mortalité et de la morbidité du VIH.
VIH de type sauvage
La résistance aux médicaments anti-VIH peut se développer à la suite de quelque chose de connu sous le nom de VIH «de type sauvage», qui est la variante prédominante dans le pool viral non traité, grâce au fait qu'il peut survivre lorsque d'autres variantes ne le peuvent pas.
La population virale ne peut commencer à changer qu'une fois qu'une personne commence à prendre des médicaments antirétroviraux.
Étant donné que le VIH non traité se réplique si rapidement et inclut fréquemment des mutations, il est possible qu'une mutation puisse se former, capable d'infecter les cellules hôtes et de survivre, même si la personne prend des médicaments antirétroviraux.
Il est également possible que la mutation pharmacorésistante devienne la variante dominante et prolifère. De plus, une résistance peut se développer à la suite d'une mauvaise observance du traitement, entraînant une résistance multiple aux médicaments et un échec du traitement.
Parfois, lorsque des personnes sont nouvellement infectées par le VIH, elles héritent d'une souche résistante du virus de la personne qui les a infectées - ce qu'on appelle la résistance transmise. Il est même possible qu'une personne nouvellement infectée hérite d'une résistance profonde et multidrogue à plusieurs classes de médicaments anti-VIH.
Les nouveaux traitements anti-VIH offrent une meilleure protection contre les mutations
Là où certains médicaments anti-VIH plus anciens comme Viramune (névirapine) et Sustiva (éfavirenz) peuvent développer une résistance au VIH avec une seule mutation, les nouveaux médicaments nécessitent de nombreuses mutations avant l'échec.
Développement de vaccins
L'un des obstacles les plus importants à la création d'un vaccin anti-VIH largement efficace est la diversité génétique et la variabilité du virus lui-même. Au lieu de pouvoir se concentrer sur une seule souche de VIH, les chercheurs doivent tenir compte du fait qu'elle se réplique si rapidement.
Cycle de réplication du VIH
Le cycle de réplication du VIH prend un peu plus de 24 heures.
Et bien que le processus de réplication soit rapide, ce n'est pas le plus précis: produire de nombreuses copies mutées à chaque fois, qui se combinent ensuite pour former de nouvelles souches au fur et à mesure que le virus est transmis entre différentes personnes.
Par exemple, dans le VIH-1 (une seule souche de VIH), il existe 13 sous-types et sous-sous-types distincts liés géographiquement, avec une variation de 15% à 20% au sein des sous-types et une variation allant jusqu'à 35% entre les sous-types.
Non seulement c'est un défi dans la création d'un vaccin, mais aussi parce que certaines des souches mutées sont résistantes au TAR, ce qui signifie que certaines personnes ont des mutations plus agressives du virus.
Un autre défi dans le développement d'un vaccin est ce qu'on appelle les réservoirs latents, qui sont établis au stade le plus précoce de l'infection par le VIH et peuvent effectivement «cacher» le virus à la détection immunitaire, ainsi qu'aux effets du TAR.
Cela signifie que si le traitement est arrêté un jour, une cellule infectée de manière latente peut être réactivée, ce qui amène la cellule à recommencer à produire le VIH.
Bien que le TAR puisse supprimer les niveaux de VIH, il ne peut pas éliminer les réservoirs latents de VIH - ce qui signifie que le TAR ne peut pas guérir l'infection à VIH.
Défis des réservoirs de VIH latents
Tant que les scientifiques ne seront pas en mesure de «nettoyer» les réservoirs latents de VIH, il est peu probable qu’un vaccin ou une approche thérapeutique éradique complètement le virus.
Il y a aussi le défi de l'épuisement immunitaire qui accompagne une infection à VIH à long terme. Il s’agit de la perte progressive de la capacité du système immunitaire à reconnaître le virus et à lancer une réponse appropriée.
Tout type de vaccin contre le VIH, remède contre le sida ou autre traitement doit être créé en tenant compte de l'épuisement immunitaire, en trouvant des moyens de traiter et de compenser la diminution des capacités du système immunitaire d'une personne au fil du temps.
Progrès de la recherche sur les vaccins anti-VIH
Cependant, il y a eu des progrès dans la recherche sur les vaccins, y compris une stratégie expérimentale appelée «kick-and-kill». On espère que la combinaison d'un agent inverseur de latence avec un vaccin (ou d'autres agents stérilisants) pourra réussir avec une stratégie expérimentale curative connue sous le nom de «kick-and-kill» (alias «shock-and-kill»).
Il s'agit essentiellement d'un processus en deux étapes:
- Premièrement, des médicaments appelés agents d'inversion de latence sont utilisés pour réactiver le VIH latent caché dans les cellules immunitaires (la partie «coup de pied» ou «choc»).
- Ensuite, une fois que les cellules immunitaires sont réactivées, le système immunitaire du corps - ou les médicaments anti-VIH - peuvent cibler et tuer les cellules réactivées.
Malheureusement, les agents inverseurs de latence seuls ne sont pas capables de réduire la taille des réservoirs viraux.
En outre, certains des modèles de vaccins les plus prometteurs à ce jour impliquent des anticorps neutralisant largement (bNAb) - un type rare d'anticorps capable de cibler la majorité des variants du VIH.
Les BNAb ont été découverts pour la première fois chez plusieurs contrôleurs d'élite du VIH - des personnes qui semblent avoir la capacité de supprimer la réplication virale sans TAR et ne montrent aucune preuve de progression de la maladie. Certains de ces anticorps spécialisés, comme le VRC01, sont capables de neutraliser plus de 95% des variants du VIH.
Actuellement, les chercheurs en vaccins tentent de stimuler la production de bNAb.
Une étude de 2019 impliquant des singes est prometteuse. Après avoir reçu une seule injection d'un vaccin anti-VIH, six des 12 singes de l'essai ont développé des anticorps qui ont considérablement retardé l'infection et, dans deux cas, l'ont même empêchée.
Cette approche en est encore aux premiers stades d'essais sur l'homme, bien qu'en mars 2020, il ait été annoncé que pour la première fois, les scientifiques étaient en mesure de concevoir un vaccin qui induisait les cellules humaines à générer des bNAb.
Il s'agit d'un développement notable, après des années d'études passées, qui, jusqu'à présent, ont été contrecarrées par l'absence d'une réponse bNAb robuste ou spécifique.
Vecteurs du VIH dans la thérapie génique
Le VIH inactivé est actuellement à l'étude en tant que système de distribution potentiel pour traiter d'autres maladies, notamment:
- Leucémie
- Immunodéficience combinée sévère (SCID)
- Leucodystrophie métachromatique
En transformant le VIH en un «vecteur» non infectieux, les scientifiques pensent qu'ils peuvent utiliser le virus pour délivrer un codage génétique aux cellules que le VIH infecte préférentiellement.
Un mot de Verywell
En comprenant mieux le fonctionnement des rétrovirus, les scientifiques ont pu développer de nouveaux médicaments.
Mais même s'il existe maintenant des options de traitement qui n'existaient pas auparavant, la meilleure chance pour une personne de vivre longtemps et en bonne santé avec le VIH se résume à être diagnostiquée le plus tôt possible, via des tests réguliers.
Un diagnostic précoce signifie un accès plus précoce au traitement - sans parler de la réduction des maladies associées au VIH et de l'augmentation de l'espérance de vie.
