Causes de la fibrose kystique

La fibrose kystique est une maladie héréditaire et potentiellement mortelle qui affecte environ 30 000 Américains et jusqu'à 100 000 personnes dans le monde. Elle est causée par un défaut génétique dans le gène du récepteur transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), qui crée la protéine impliquée dans la production de sueur, de liquides digestifs et de mucus. S'il y a un défaut dans cette protéine, cela peut entraîner une accumulation anormale de mucus dans les poumons, le blocage des enzymes digestives dans les intestins et d'autres symptômes et complications graves.

Il existe plus de 2 000 mutations CFTR connues. Pour que vous ayez la fibrose kystique, vous devez avoir hérité de deux copies de la mutation CFTR, une de chaque parent. Bien que les progrès en matière de diagnostic et de traitement aient augmenté l'espérance de vie des personnes atteintes de la maladie, il n'existe toujours pas de remède.

La génétique

La fibrose kystique (FK) est un trouble autosomique récessif. C'est le type de maladie dont vous ne pouvez hériter que si vos deux parents apportent une seule copie d'un gène récessif (dans ce cas, la mutation CFTR).

Par définition, un gène récessif est un gène qui peut être masqué par un gène dominant. Un tel exemple est les yeux bleus, qui est un trait récessif, et les yeux bruns, qui est un trait dominant. Si vous n'héritez que d'un gène récessif, vous ne présenteriez pas le caractère récessif, mais vous seriez plutôt porteur du gène.

En ce qui concerne la mucoviscidose, vous pouvez hériter de la maladie si chacun de vos parents a une mutation CFTR ou la mucoviscidose elle-même. D'un autre côté, si l'un de vos parents est porteur et que l'autre a la mucoviscidose, vous avez 50/50 de chances d'avoir la mucoviscidose ou d'être porteur. Malheureusement, il n'y a rien qu'un parent puisse faire pour influencer les chances d'héritage d'une manière ou d'une autre.

Risque d'hérédité de la fibrose kystique

Si les deux parents sont porteurs de la mutation du gène CFTR, vous auriez:

• 25 pour cent de chances d'hériter de deux copies et d'avoir la mucoviscidose
• 50% de chances d'hériter d'une copie et d'être porteur
• 25 pour cent de chances d'hériter d'aucune mutation et de ne pas être affecté

Race et ethnicité

La fibrose kystique est la plus courante chez les personnes d'origine nord-européenne, touchant un nouveau-né sur 3000. Elle est moins fréquente chez les personnes d'ascendance africaine ou asiatique et n'affecte que légèrement plus les femmes que les hommes.

Aux États-Unis, le taux de mucoviscidose varie selon la population raciale. On estime que le nombre d'Américains porteurs d'une mutation CFTR est d'environ:

• 1 Américain de race blanche sur 29 (1 risque sur 3500)
• 1 Hispanique-Américain sur 46 (1 risque sur 10000)
• 1 Afro-Américain sur 65 (1 risque sur 20000)
• 1 Américain d'origine asiatique sur 90 (1 risque sur 100000)

Le taux réel de bébés nés avec la mucoviscidose est d'environ:

• 1 Américain de race blanche sur 3500
• 1 hispanique-américain sur 10000
• 1 Afro-Américain sur 20000
• 1 Américain d'origine asiatique sur 100000

Le pays avec le taux le plus élevé de bébés nés avec la mucoviscidose est l'Irlande, dans lequel une naissance sur 1353 sera affectée, selon une étude épidémiologique publiée dans leJournal de recherche biomédicale et biotechnologique.

Types de mutations CFTR

Toutes les mutations CFTR ne sont pas créées égales. Les mutations sont divisées en six classes en fonction des caractéristiques du défaut et de leur impact sur l'organisme. Les classes 1, 2 et 3 entraîneront les symptômes «classiques» les plus graves de la mucoviscidose, tandis que les classes 4, 5 et 6 sont plus bénignes en comparaison.

Le rôle de la protéine CFTR est de contrôler le mouvement de l'eau et du sel dans et hors des cellules. Ce faisant, il aide à réguler la production de mucus, de sueur, de salive, de larmes et d'enzymes digestives. En fonction de la défectuosité de la protéine, ces systèmes peuvent mal fonctionner de manière souvent grave.

Les classes de mutations CFTR peuvent être décrites en gros comme suit:

• Classe 1: La mutation entraîne la production de peu ou pas de CFTR.
• Classe 2: La mutation entraîne une déformation et une non-fonctionnalité du CFTR.
• Classe 3: La mutation provoque un «défaut de déclenchement» où CFTR bloque le mouvement de l'eau et du sel dans et hors des cellules.
• Classe 4: La mutation provoque un «défaut de conductance» où le CFTR limite le mouvement du sel dans et hors des cellules.
• Classe 5: La mutation diminue la production de protéine CFTR.
• Classe 6: La mutation entraîne des CFTR fonctionnels et instables qui doivent être constamment remplacés.

Différentes combinaisons de mutations peuvent conduire à différentes classes de maladies. Un tel exemple est la mutation deltaF508 observée dans environ 70% des cas. Si vous héritez du deltaF508 des deux parents, vous auriez une caractéristique CFTR non fonctionnelle de la maladie de classe 2. D'autres gènes, appelés gènes modificateurs, peuvent dégrader davantage la fonction des protéines et entraîner une aggravation des symptômes.

Physiologie

Pour comprendre comment les défauts de CFTR provoquent la fibrose kystique, vous devez examiner de plus près les systèmes que la protéine est censée réguler.

La protéine CFTR est appelée protéine de canal. Il est produit par le corps dans le seul but de maintenir l'équilibre de l'eau et du sel dans les cellules. Dans des circonstances normales, s'il y a quelque chose qui affecte cet équilibre, le CFTR déplacera l'eau et le sel dans et hors de la cellule pour maintenir la stase (équilibre).

Avec la fibrose kystique, la protéine CFTR fonctionne anormalement. Plutôt que de faire entrer et sortir l'eau des cellules, l'eau est piégée, ce qui fait épaissir et accumuler le mucus à l'extérieur de la cellule.

Cette accumulation interférera avec le fonctionnement normal des organes de différentes manières:

• Dans les poumons, l'accumulation de mucus peut bloquer les voies respiratoires, provoquant une inflammation et un risque accru d'infection, d'hypertension pulmonaire et de lésions tissulaires.
• Dans le tube digestif, l'accumulation peut bloquer la sécrétion d'enzymes digestives du pancréas. Cela peut interférer avec l'absorption des nutriments dans les intestins, entraînant une malnutrition et une croissance médiocre. Une pancréatite chronique peut également survenir.
• Dans le foie, le blocage des voies biliaires peut interférer avec la capacité du foie à éliminer les toxines du sang, entraînant des cicatrices, des calculs biliaires et une cirrhose.
• Dans le système endocrinien, le blocage des cellules productrices d'insuline sur le pancréas, appelées îlots de Langerhans, peut conduire à un type de diabète qui présente des caractéristiques à la fois de diabète de type 1 et de type 2. C'est ce qu'on appelle le diabète lié à la fibrose kystique (CFRD).

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Évolution de la maladie

Le seul facteur de risque de contracter la mucoviscidose est d'avoir deux parents porteurs de gènes CFTR anormaux. Cela étant dit, il existe des facteurs qui peuvent influencer la gravité et la progression de la maladie.

Le plus important est le moment du diagnostic et du traitement. Le dépistage néonatal est considéré comme vital car il permet un traitement immédiat de la maladie. Ce faisant, nous pouvons ralentir ou prévenir les dommages qui peuvent survenir dès les deux premiers mois de la vie.

Selon une étude publiée dansOpinions actuelles sur la médecine pulmonaire, les enfants qui sont traités après l'apparition des symptômes de la mucoviscidose auront généralement une altération importante de la circulation de l'air et des signes de lésions respiratoires à l'âge de deux ans. Par comparaison, les enfants identifiés et traités à la naissance auront, à l'âge de deux ans, une fonction pulmonaire comparable à celle d'un enfant d'un an dans le groupe de traitement différé.

Un traitement précoce, associé aux progrès des thérapies médicamenteuses, signifie que les enfants diagnostiqués aujourd'hui atteints de mucoviscidose peuvent vivre jusqu'à la quarantaine et la cinquantaine et rester largement libérés de la maladie.

Malgré les progrès du diagnostic et du traitement, des défis demeurent.En fin de compte, la fibrose kystique est autant influencée par des choses que nous pouvons contrôler que par des choses que nous ne pouvons pas.

Parmi certains des facteurs de risque liés à de moins bons résultats:

• Une mauvaise croissance est le facteur le plus fortement associé à la maladie pulmonaire FK sévère, selon une recherche de l'Université du Wisconsin. À cette fin, les personnes atteintes de mucoviscidose doivent consommer un très grand nombre de calories pour maintenir leur poids et leur croissance, ce qui est souvent difficile en cas d'atteinte intestinale grave.
• Le sous-traitement antibiotique est un autre facteur de risque courant. En raison du risque élevé d'infections bactériennes, les personnes atteintes de mucoviscidose reçoivent généralement des antibiotiques prophylactiques (préventifs) même si elles sont en bonne santé. Un sous-traitement peut augmenter le risque d'infection, tandis que l'utilisation irrégulière d'antibiotiques sur le long terme peut entraîner une résistance, limitant les options de traitement à l'avenir.
• Pseudomonas aeruginosal'infection, une bactérie couramment acquise par les personnes hospitalisées depuis plus d'une semaine, est associée à une progression rapide de la maladie. À ce titre, l'hospitalisation est considérée comme un facteur de risque indépendant de progression de la mucoviscidose.
• La consommation d'alcool peut accélérer les dommages au foie tout en augmentant le risque de pancréatite aiguë ou chronique, selon une étude publiée dans la revueGastroentérologie.
• La fumée secondaire augmente le risque d'infections et de complications presque autant que le tabagisme lui-même. Selon une recherche de la faculté de médecine de l'Université John Hopkins, la fumée secondaire est associée à une diminution de 10% de la capacité et de la fonction pulmonaires. Bien que cela puisse ne pas sembler une perte grave, cela signifie en fin de compte qu'un jeune de 17 ans atteint de mucoviscidose et exposé à la fumée secondaire aurait la même fonction pulmonaire qu'un jeune de 24 ans atteint de mucoviscidose qui n'a pas été exposé.