Un examen de l'hypothèse du cholestérol

La plupart des cardiologues et des experts en lipides souscrivent depuis longtemps à «l'hypothèse du cholestérol». L'hypothèse du cholestérol, énoncée simplement, est qu'un taux sanguin élevé de cholestérol LDL est une cause directe de l'athérosclérose. Par conséquent, prendre des mesures pour réduire notre taux de cholestérol LDL est une étape importante dans la réduction de notre risque de développer une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.

Pendant des décennies, les experts nous ont exhortés à modifier notre alimentation de manière à réduire notre taux de cholestérol, et les sociétés pharmaceutiques ont dépensé plusieurs milliards de dollars pour développer des médicaments pour réduire le cholestérol. L'hypothèse du cholestérol est devenue ancrée non seulement parmi les médecins et le complexe médico-industriel, mais aussi parmi la population en général.

Ainsi, il peut être surprenant d'entendre que de nombreux experts en lipides et cardiologues se demandent maintenant si l'hypothèse du cholestérol est vraie après tout. Si le débat entre les professionnels sur l'hypothèse du cholestérol s'est largement déroulé en coulisses et non dans la sphère publique, cela ne diminue en rien la vigueur et la passion de l'argument. Ainsi, malgré les déclarations publiques de certains experts éminents, l'hypothèse du cholestérol n'est clairement pas une «science établie».

L'hypothèse du cholestérol

L'hypothèse du cholestérol repose sur deux observations importantes. Premièrement, les pathologistes ont montré il y a longtemps que les dépôts de cholestérol sont une composante majeure des plaques athéroscléreuses. Deuxièmement, des études épidémiologiques - en particulier, la Framingham Heart Study - ont montré que les personnes ayant des taux sanguins élevés de cholestérol ont un risque significativement plus élevé de maladie cardiovasculaire ultérieure.

Puis, dans les années 1990, des essais cliniques randomisés ont démontré que des groupes sélectionnés de personnes ayant des taux de cholestérol élevés obtenaient de meilleurs résultats cliniques lorsque leur taux de cholestérol LDL était réduit avec des statines. Pour de nombreux experts, ces essais ont prouvé une fois pour toutes l'hypothèse du cholestérol.

Nouvelles questions sur l'hypothèse du cholestérol

Au cours des années qui ont suivi, cependant, l'hypothèse du cholestérol a été sérieusement remise en question. Alors que plusieurs essais cliniques randomisés avec des statines continuent de soutenir fortement l'hypothèse du cholestérol, de nombreux autres essais de réduction du cholestérol, utilisant des médicaments autres que les statines pour réduire le taux de cholestérol, n'ont pas montré de bénéfice clinique.

Le problème est que, si l'hypothèse du cholestérol était réellement vraie, peu importe le médicament utilisé pour réduire le cholestérol; toute méthode de réduction du cholestérol devrait améliorer les résultats cliniques.

Mais ce n'est pas ce qui a été vu. Les études dans lesquelles les taux de cholestérol LDL ont été considérablement et significativement abaissés avec la niacine, l'ézétimibe, les séquestrants d'acide biliaire, les fibrates, les inhibiteurs de la CETP, le traitement hormonal substitutif chez les femmes ménopausées et les régimes pauvres en graisses ont généralementne pas été en mesure de montrer de meilleurs résultats cardiovasculaires. En effet, dans certains de ces essais, un résultat cardiovasculaire nettement pire a été observé avec le traitement, malgré une amélioration des taux de cholestérol.

En tant que synopsis général du corps des essais de réduction du cholestérol menés jusqu'à présent, il est juste de dire que la réduction des taux de cholestérol avec des statines semble améliorer les résultats cardiovasculaires, mais pas les réduire avec d'autres interventions. Ce résultat suggère fortement que les avantages de la réduction du cholestérol observés avec le traitement par statines sont spécifiques aux statines elles-mêmes et ne peuvent pas être entièrement expliqués par une simple diminution du cholestérol LDL. Pour cette raison, l'hypothèse du cholestérol, au moins sous sa forme classique, est désormais sérieusement mise en doute.

Les doutes croissants sur l'hypothèse du cholestérol sont devenus très publics en 2013, avec la publication de nouvelles lignes directrices sur le traitement du cholestérol. Dans une rupture majeure avec les directives antérieures sur le cholestérol, la version 2013 a abandonné la recommandation de réduire le cholestérol LDL à des niveaux cibles spécifiques. Au lieu de cela, les directives se sont simplement concentrées sur le choix des personnes à traiter avec des statines. En fait, pour la plupart des patients, ces lignes directrices recommandaient généralement de ne pas utiliser de médicaments non statines pour abaisser le cholestérol. Au moins tacitement, ces lignes directrices ont abandonné l'hypothèse classique du cholestérol et ont donc créé une énorme controverse au sein de la communauté cardiologique.

Les arguments en faveur de l'abandon complet de l'hypothèse du cholestérol

Les arguments en faveur de la déclaration de la mort de l'hypothèse du cholestérol sont les suivants: si un cholestérol LDL élevé était vraiment une cause directe de l'athérosclérose, abaisser le taux de cholestérol LDL par n'importe quelle méthode devrait améliorer les résultats cardiovasculaires.Mais, après des dizaines d'essais cliniques sur la réduction du cholestérol utilisant de nombreux agents réducteurs de cholestérol, ce résultat attendu n'est pas ce qui a été observé. L'hypothèse du cholestérol doit donc être fausse.

Les statines représentent un cas particulier en matière de traitement hypocholestérolémiant. Les statines ont de nombreux effets sur le système cardiovasculaire en plus de réduire le taux de cholestérol, et ces autres effets (qui, pris ensemble, constituent une stabilisation des plaques athéroscléreuses) pourraient expliquer en grande partie, sinon la plupart, leur bénéfice clinique réel. Les médicaments qui abaissent le cholestérol sans avoir ces autres caractéristiques de stabilisation de la plaque ne semblent pas entraîner ce genre d'avantages. Par conséquent, il est raisonnable de postuler que les statines n'améliorent pas vraiment le risque cardiovasculaire en réduisant le taux de cholestérol, mais pourraient plutôt le faire au moyen de ces autres effets non cholestérol.

Beaucoup de médecins et un bon nombre d'experts en cholestérol semblent prêts à accepter cette ligne de pensée et à abandonner complètement l'hypothèse du cholestérol.

Les arguments en faveur d'une simple révision de l'hypothèse du cholestérol

D'autres experts - probablement la majorité - ne sont toujours pas du tout d'accord avec l'idée que le taux de cholestérol n'est pas si important. Ils soutiennent ce point de vue en raison du simple fait que, peu importe la façon dont vous le coupez, en ce qui concerne les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, le cholestérol est important.

Les plaques athéroscléreuses sont simplement chargées de cholestérol. Nous avons également des preuves solides que le cholestérol qui se retrouve dans les plaques y est délivré par des particules LDL. En outre, il existe au moins des preuves que, lorsque vous réduisez le cholestérol LDL dans le sang à des niveaux très bas, vous pouvez même commencer à inverser le processus athéroscléreux et faire rétrécir les plaques. Compte tenu de cette ligne de preuves, il semble très prématuré d'affirmer que le taux de cholestérol n'a pas d'importance.

Alors que l’hypothèse originale du cholestérol doit clairement être révisée, c’est la nature des hypothèses. Une hypothèse n'est rien de plus qu'un modèle de travail. Au fur et à mesure que vous en apprenez plus, vous changez de modèle. Par ce raisonnement, il est temps que l'hypothèse du cholestérol soit révisée et non abandonnée.

Révisé en quoi?

Il semble certain que le cholestérol joue un rôle important dans la formation des plaques athéroscléreuses. Il semble également clair que, si l'augmentation du cholestérol LDL dans le sang est fortement corrélée au risque d'athérosclérose, il y a plus dans l'histoire que de simples taux sanguins.

Pourquoi certaines personnes ayant un taux de cholestérol LDL élevé ne développent-elles jamais d'athérosclérose significative? Pourquoi certaines personnes ayant un taux de cholestérol LDL «normal» ont-elles des plaques athéroscléreuses remplies de cholestérol généralisées? Pourquoi abaisser le taux de cholestérol LDL avec un médicament améliore-t-il les résultats, alors que l'abaissement du taux de LDL avec un autre médicament ne le fait pas?

Il est maintenant tout à fait évident que ce n’est pas uniquement le taux de cholestérol dans le sang qui est important - c’est aussi le type et le comportement des particules de lipoprotéines qui transportent le cholestérol. En particulier, c’est comment et quand diverses particules de lipoprotéines interagissent avec l’endothélium des vaisseaux sanguins pour favoriser (ou retarder) la formation de plaques. Par exemple, nous savons maintenant que les particules de cholestérol LDL se présentent sous différentes «saveurs». Certains sont de petites particules denses et d'autres sont de grosses particules «pelucheuses», les premières étant beaucoup plus susceptibles de produire de l'athérosclérose que les secondes. De plus, les particules de LDL qui s'oxydent sont relativement toxiques pour la santé cardiovasculaire et sont beaucoup plus susceptibles d'aggraver l'athérosclérose. La composition et le «comportement» de nos particules LDL semblent être influencés par nos niveaux d'activité, le type de régime que nous mangeons, nos niveaux d'hormones, les médicaments qui nous sont prescrits et probablement d'autres facteurs qui n'ont pas encore été définis.

Les scientifiques en apprennent rapidement beaucoup plus sur les différentes particules de lipoprotéines et sur ce qui les fait se comporter de diverses manières et dans des circonstances variables.

À un moment donné, nous aurons probablement une nouvelle hypothèse de cholestérol révisée qui tient compte de notre nouvel apprentissage sur les comportements du LDL, du HDL et d'autres lipoprotéines - des comportements qui déterminent quand et en quelle quantité le cholestérol qu'ils transportent est incorporé dans les plaques. . Et une telle hypothèse révisée (pour être utile) proposera de nouvelles façons de changer les comportements de ces lipoprotéines pour réduire les maladies cardiovasculaires.

Qu'en est-il des inhibiteurs PCSK9?

Certains experts ont affirmé que les résultats cliniques maintenant rapportés avec les inhibiteurs de la PCSK9 ont sauvé l'hypothèse du cholestérol, et en particulier, qu'aucune révision de l'hypothèse du cholestérol n'est nécessaire à la lumière de ces résultats.

Ces essais ont en effet montré que lorsqu'un inhibiteur de la PCSK9 est ajouté à la thérapie maximale par statine, des taux de cholestérol LDL ultra-bas étaient généralement atteints, et avec ces faibles taux de cholestérol, une amélioration significative des résultats cliniques était observée.

Mais ce résultat ne signifie pas que l'hypothèse classique du cholestérol est ainsi rétablie. Les personnes étudiées dans ces essais, après tout, recevaient toujours un traitement par statine à forte dose et bénéficiaient donc de tous les avantages «supplémentaires» de stabilisation de la plaque que procurent les statines. Ainsi, leur réponse clinique n'était pas due à une baisse du cholestérol «pur». En outre, les résultats favorables obtenus avec les médicaments PCSK9 + statines ne nient pas le fait que la réduction du cholestérol avec d'autres médicaments et d'autres méthodes n'a généralement pas montré de bénéfice.

Malgré les résultats maintenant observés avec les inhibiteurs de la PCSK9, l'hypothèse du cholestérol n'explique pas suffisamment ce qui a été observé dans les essais cliniques.

En bout de ligne

Ce qui semble clair, c'est que l'hypothèse classique du cholestérol - plus votre taux de cholestérol est bas, plus votre risque est faible - est trop simpliste pour expliquer soit la gamme de résultats que nous avons constatés avec les essais de réduction du cholestérol, soit les méthodes optimales pour réduire notre taux de cholestérol. risque cardiovasculaire.

En attendant, les experts se retrouvent dans un endroit inconfortable où l’hypothèse qu’ils nous ont imposée pendant des décennies est manifestement obsolète - mais ils ne sont pas encore prêts pour un remplaçant.

Dans cet esprit, il est important que vous vous rappeliez que les changements de mode de vie et les médicaments prescrits pour traiter les maladies coronariennes, y compris les médicaments hypolipidémiants, ont des avantages avérés. N'arrêtez jamais un traitement sans en parler d'abord à votre médecin.